opinión experta

El ácido fólico y el riesgo de cáncer de próstata ─ Una respuesta a una publicación científica

noviembre 30, 2009

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Prof. Dr. med. vet. K. Pietrzik, Instituto de Ciencias de la Nutrición y Alimentación, Departamento de Fisiopatología Nutricional, Universidad Rheinische Friedrich-Wilhelms, Bonn, Alemania

“La publicación en cuestión (1) implica la evaluación combinada de 2 ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados (RCTs): NORVIT, Norwegian Vitamin Trial (2), y Western Norway B Vitamin Intervention Trial (3). Ambos estudios tenían como objetivo reducir el nivel de homocisteína en pacientes que padecían enfermedades cardiovasculares a fin de disminuir así el riesgo de aparición de las mismas. Para ello, en cada estudio de secciones múltiples se utilizaron diferentes combinaciones de vitaminas (0,8 mg/día de vitamina B9 y 0,4 mg/día de vitamina B12, además de 40 mg de vitamina B6 /día y ácido fólico junto con B12 o vitamina B6 sola).

El estudio NORVIT atrajo la atención de los principales medios inmediatamente después de la presentación inicial de los resultados durante el congreso de cardiología celebrado el 6 de septiembre de 2005 en Estocolmo, cuando se informó de que en cada uno de los grupos de la vitamina B9 (ácido fólico) (por un lado con B12 y B6 y, por otro, con B12 sola) surgieron 33 casos de cáncer, mientras que sólo se observaron 25 casos en el grupo de placebo (sección de vitamina B6 22 casos). Aunque, desde el punto de vista estadístico, las diferencias no fueron significativas, (p=0,08) captaron la atención de los medios cuando se indicó que eran de un 40%. A partir de entonces, todos los estudios correspondientes han examinado si se puede hallar una conexión similar.

Cuando se publicaron los resultados finales del estudio NORVIT (2) al año siguiente, después de ser sometidos a una meticulosa evaluación (incluyendo investigación histológica), el interés de los medios decayó al no hacerse más mención de un aumento del riesgo de cáncer. La publicación deja claro que se diagnosticaron 40 y 39 casos de cáncer (con y sin vitamina B6) en las secciones de ácido fólico, mientras que el grupo de placebo también presentó 40 casos, por lo que no hubo una tasa mayor.

Debido a la información negativa previa del estudio NORVIT, el estudio WENBIT se interrumpió y se clasificó a los participantes sin más tratamiento como parte de una observación de seguimiento (usando el registro noruego de muertes y las causas de fallecimiento en él anotadas) de la frecuencia de casos de cáncer en los grupos de tratamiento individuales. Una investigación de seguimiento similar también se llevó a cabo con los participantes del estudio NORVIT.

Los resultados obtenidos ahora con la evaluación combinada sugieren la conclusión de que la administración de ácido fólico ha aumentado de forma significativa el riesgo de cáncer, particularmente el de cáncer de pulmón. Tras una media de 39 meses de tratamiento y un periodo de seguimiento adicional de 30 meses después del estudio, se diagnosticó cáncer (HR 1,21; 95% CI, 1,03-1,41; p=.02) a 341 participantes (10%) que recibieron ácido fólico y vitamina B12, a diferencia de los 288 participantes (8,4%) a los que no se administró tratamiento. Un total de 136 (4%) de entre los que recibieron ácido fólico y vitamina B12 murió de cáncer frente a 100 (2,9%) de los no tratados (HR, 1,38; 95% CI, 1,07-1,79; p=.01). Un total de 548 pacientes (16,1%) que recibieron ácido fólico y vitamina B12 murió de otras causas frente a 473 (13,8%) de los no tratados (HR, 1,18; 95% CI, 1,04-1,33; p=.01). Los resultados se debieron principalmente a aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en el grupo de tratamiento. El tratamiento con B6 no se asoció de forma significativa con ningún efecto.

Un examen crítico de los datos deja claro que la mejoría moderada del nivel de folatos debida al estudio estaba evidentemente asociada a una reducción del riesgo de cáncer, dado que los autores encontraron el mínimo riesgo de cáncer en los participantes del estudio cuyos valores de folato (y vitamina B12) en suero estaban en el segundo cuartil (valores de folato en suero entre 3,81 y 10,56 µg/ml, valores de vitamina B12 en suero entre 456,4 y 595,9 pg/ml). Por lo tanto, toman como referencia este segundo cuartil para evaluar el aumento del riesgo en el cuarto cuartil. No se menciona si los participantes del estudio en el cuartil más bajo (nivel mínimo de folato) difieren significativamente de los que están en el segundo cuartil en cuanto a frecuencia de cáncer. Asimismo, tampoco se indica si aparecen resultados importantes al comparar el primer y el cuarto cuartil. Si no fuera éste el caso (lo que hay que suponer basándose en la evaluación realizada), el tratamiento tampoco mostraría ningún efecto estadístico; es decir, la mejoría en el segundo cuartil se compensaría con el empeoramiento en el cuarto cuartil. Las consideraciones aquí presentadas no excluyen la posibilidad de que la administración de altas dosis de ácido fólico (y vitamina B12) vaya seguida, pese a todo, de un aumento del riesgo de cáncer, aunque para ello se necesitan investigaciones concretas que permitan una atribución monocausal.

Así, por ejemplo, al mismo tiempo que se administró ácido fólico (cuatro veces los ADR de 200 µg de ácido fólico corresponde a 400 µg de folato alimentario) se instituyó una sobredosis de más de cien veces de vitamina B12 (0,4 mg) (ADR de 3 µg). Dado que las dos vitaminas intervienen en la síntesis de ADN (esto también se analiza en la publicación, entre otras cosas, como causa del aumento de riesgo de cáncer determinado por las vitaminas), no es posible hacer una atribución claramente causal. Los autores conjeturan que la causa determinante se atribuye al ácido fólico, ya que se observa una dependencia de la concentración en suero entre los cuartiles mencionados, lo cual no sucede con la vitamina B12. No obstante, esta conclusión no resulta convincente, ya que después de una sobredosis de más cien veces de vitamina B12 (pese a la absorción limitada) durante años (de tratamiento) en todos los grupos, este nivel constantemente alto puede haber provocado que no pueda apreciarse la dependencia de la concentración en suero. Esto no quiere decir que el autor de esta respuesta atribuya un papel causal a la vitamina B12 en los episodios de cáncer aquí descritos, sólo que la argumentación en el presente estudio debe ser comprensible, lo cual no es el caso.

Los autores continúan considerando como posibles causas para el aumento del riesgo de cáncer el hecho de que, tras la administración de ácido fólico en altas dosis, también aparezca cada vez más ácido fólico no metabolizado en la sangre, lo cual, en teoría, podría influir en la patogénesis de los episodios de cáncer, ya que estudios posteriores han demostrado que el ácido fólico no metabolizado reduce la citotoxicidad de las células asesinas naturales dejando que las defensas inmunitarias se vean afectadas por las células cancerígenas (4). No obstante, el ácido fólico no metabolizado en el suero sólo se observa regularmente cuando la dosis diaria de ácido fólico supera los 400 µg (cada uno de los estudios trabajó con 800 µg).

Conclusión

No existe, por tanto, ninguna razón para modificar las presentes recomendaciones de 400 µg/día para la prevención de defectos del tubo neural. Del mismo modo, debe mantenerse la recomendación de optimizar el nivel de folato a fin de reducir el riesgo de cáncer (como también se ha demostrado claramente en los estudios, 2° cuartil con el riesgo más bajo), de enfermedades cardiovasculares (véase el estudio USA, HOPE, así como el estudio VISP) y de otras asociadas igualmente con su deficiencia.

A diferencia del ácido fólico, la discusión no se refiere a los folatos naturales presentes en los alimentos. Cuanto mayor es el aporte del mismo, menor es el riesgo no sólo de defectos del tubo neural, sino también de cáncer, enfermedades cardiovasculares y otro tipo de enfermedades. Sin embargo, si la vitamina se suministra en su forma sintética, no hay motivo para cambiar la práctica actual en cuanto a dosificación (prevención de defectos del tubo neural y enriquecimiento de alimentos) debido a los resultados presentados aquí.

A una evaluación similar de riesgos llegan también los autores de un artículo en la presente publicación que salió a la luz en el mismo número (5). Según este, el enriquecimiento obligatorio con ácido fólico de alimentos básicos prescrito desde el 1-1-1998 y el consumo generalizado de preparados de (multi)vitaminas debería haber tenido una influencia en la tasa de cáncer (como se describe en el estudio) de proporciones alarmantes, lo cual no es el caso. Cuando se considera el cambio de los niveles de concentración de folatos en la sangre después del enriquecimiento de los alimentos en los EE. UU., tendría que haberse dado un aumento de la tasa de cáncer de pulmón (de acuerdo con Ebbing et al. 2009).

Por el contrario, desde 2001 se ha venido describiendo en los Estados Unidos un descenso significativo, no solo en la tasa de cáncer en general, sino también especialmente en la tasa de cáncer de pulmón en hombres y mujeres. El artículo en particular se refiere a los efectos positivos a largo plazo del ácido fólico, ejemplificado con los datos de Estados Unidos, donde se muestra claramente que la ingesta de ácido fólico es proporcionalmente inversa a la tasa de cáncer. Con relación a esto, cita un estudio de Wolpin et al. en 2008 (6) en el que ya existían mediciones del nivel plasmático de folatos antes de que se diagnosticara el cáncer. En este caso también se evidencia una relación significativa con el cáncer colorrectal y con la mortalidad en general tanto antes como después del enriquecimiento de alimentos básicos. La reducción de la mortalidad por cáncer subió hasta el 50%”.

Bonn, noviembre de 2009

referencias

  1. M. Ebbing et al. Cancer Incidence and Mortality after treatment with folic acid and Vitamin B12. JAMA. 2009; 302(19):2119–2126.
  2. Bønaa KH, Njolstad I, Ueland PM, et al; NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006; 354(15):1578–1588.
  3. Ebbing M, Bleie O, Ueland PM, et al. Mortality and cardiovascular events in patients treated with homocysteine-lowering B vitamins after coronary angiography: a randomized controlled trial. JAMA. 2008; 300(7):795–804.
  4. Troen AM, Mitchell B, Sorensen B, et al. Unmetabolized folic acid in plasma is associated with reduced natural killer cell cytotoxicity among postmenopausal women. J Nutr. 2006; 136(1):189–194.
  5. Bettina F. Drake; Graham A. Colditz. Assessing Cancer Prevention Studies - A Matter of Time. JAMA. 2009; 302(19):2152–2153.
  6. Wolpin BM, Wei EK, Ng K, et al. Prediagnostic plasma folate and the risk of
    death in patients with colorectal cancer. J Clin Oncol. 2008; 26(19):3222–3228.