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El papel de los antioxidantes en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Parte 2: Estudios de intervención

junio 1, 2011

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El análisis de los estudios epidemiológicos sobre el efecto protector de los micronutrientes antioxidantes en cuanto a las enfermedades cardiovasculares justificó un intento de confirmar la hipótesis mediante estudios de intervención. Sin embargo, los resultados de muchos de los estudios aleatorizados controlados resultaron decepcionantes ya que muchos revelaron poca o ninguna diferencia entre los grupos de placebo y los grupos que recibieron suplementos con vitamina C y/o E y betacaroteno en cuanto al riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. Solo en unos pocos grupos se observaron beneficios.

Sin embargo, el análisis crítico de estos estudios mostró que casi todos los participantes ya hacían un consumo adecuado de micronutrientes antioxidantes y un consumo adicional no proporcionó beneficios para la salud. Además, muchos de los participantes en el estudio ya tenían problemas de salud, lo que significa que no se analizaron ni calcularon correctamente los antioxidantes para un potencial uso de prevención primaria.



Resultados de los estudios de intervención

La mayoría de los estudios aleatorizados controlados que han tratado de evitar la aparición de enfermedades crónicas como la enfermedad cardiovascular a través del suministro de micronutrientes antioxidantes no han ocasionado una reducción del riesgo uniforme ni significativa en los participantes del estudio. Sin embargo, ya que los participantes de la mayoría de los estudios ya hacía un consumo adecuado de micronutrientes tales como vitamina C y E y betacaroteno, los estudios simplemente confirmaron que consumir cantidades de micronutrientes por encima de la dosis recomendada no proporciona beneficios en la población general. Además, en los estudios aleatorizados controlados, los participantes seleccionados ya tenían en muchos casos algún problema de salud. También se demostró que por regla general es imposible confirmar la esperanzadora hipótesis de que se pueda evitar el agravamiento de las enfermedades crónicas a través de una intervención con micronutrientes antioxidantes.

Aunque en un estudio de intervención anterior (1) se demostró que era posible reducir el número de infartos en enfermos con problemas coronarios administrándoles grandes dosis de vitamina E, ni el “Heart Outcomes Prevention Evaluation Study” (HOPE) ni el “Heart Protection Study” (HPS) demostraron una reducción del riesgo de sufrir una enfermedad cardiovascular gracias a las grandes dosis de vitamina E o a una combinación de vitaminas E, C y betacaroteno (2, 3): En el “SU. VI. Max-Study” llevado a cabo en Francia, 13.017 participantes recibieron bien una combinación de 120 mg de vitamina C, 30 mg de vitamina E, 6 mg de betacaroteno, 100 μg de selenio y 20 mg de zinc, o bien placebo durante un periodo de 7 años y medio (4). Aunque se observó un descenso de la mortalidad por todas las causas en los hombres, no ocurrió lo mismo con las mujeres. Los autores creen que los bajos niveles de micronutrientes antioxidantes en plasma en las mediciones de base observados en los participantes de sexo masculino podría ser, al menos en parte, la causa de la divergencia en los resultados del estudio. En el estudio “Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention” (ASAP), 520 hombres y mujeres, fumadores y no fumadores, recibieron bien 180 mg de vitamina E, 500 mg de vitamina C, una combinación de ambas vitaminas, o bien placebo durante un periodo de 3 años (5). Mientras que en el grupo de la vitamina E y el de la C no se observó ningún efecto, en el grupo de la combinación el avance de la ateroesclerosis carotídea se ralentizó de forma considerable. En el estudio italiano GISSI (6) los pacientes que ya habían sido tratados por infarto de miocardio recibieron 300 mg de vitamina E o 1 g de ácidos grasos omega-3 (PUFA), una combinación de los dos, o placebo de forma adicional a su medicación habitual. El número de muertes por accidentes cardiovasculares se vio reducido de forma significativa en el grupo que tomó PUFA en los 3 años y medio posteriores. Por otro lado, en el grupo que tomó vitamina E los casos de muerte súbita se redujeron en un 35%. Entre 1992 y 2004, 39.876 mujeres norteamericanas sanas de más de 45 años se incluyeron en el estudio realizado a lo largo de 10 años “Women’s Health” (7). Se les proporcionaron 600 UI (400 mg) de vitamina E cada dos días, placebo o aspirina. Las muertes cardiovasculares se redujeron en un 24% en el grupo que tomó vitamina E, mientras que en el grupo de mujeres por encima de los 65 años se halló un 26% de disminución de enfermedades cardiovasculares. Lamentablemente, los niveles de plasma de las participantes no se midieron en este estudio, simplemente se mencionó que el 38,4% de las mujeres del grupo del placebo había tomado una preparación de multivitaminas.


Comparación de los estudios de observación y de intervención

Con la intención de explicar la sorprendente discrepancia entre los resultados de los estudios observacionales y los de intervención, se llevó a cabo una investigación para averiguar si los hallazgos realizados en los estudios observacionales se habían tenido en cuenta al diseñar los estudios de intervención. Según los estudios epidemiológicos, existe un vínculo entre un consumo inadecuado de micronutrientes antioxidantes y el aumento del riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. A fin de poder calcular el estado de los participantes del estudio de intervención, se compararon las concentraciones en plasma de los antioxidantes individuales de los participantes del grupo de placebo, tal como aparecen en la bibliografía, con las concentraciones en plasma recomendadas (8). La comparación mostró que los participantes del grupo del placebo tenían fisiológicamente suficientes vitamina C, vitamina E y betacaroteno en todos los estudios (9). Por lo tanto, los estudios de intervención simplemente probaron que el consumo de grandes dosis (farmacológicas) de micronutrientes antioxidantes añadido a un consumo suficiente no proporciona beneficios significativos en la salud de la mayoría de los participantes. La suplementación con antioxidantes solo puede resultar beneficiosa cuando la enfermedad existente se da a causa de un consumo inadecuado de antioxidantes realizado durante un largo periodo. Además, ya que las enfermedades cardiovasculares son muy complejas y pueden ser causadas por muchos factores, la falta de nutrientes esenciales podría ser solo uno de los muchos factores que las provocan.



Metaanálisis

Recientemente se han analizado varios estudios que tratan los posibles beneficios de los micronutrientes antioxidantes resumidos en forma de metaanálisis. Esto ha llevado a veces a resultados contradictorios y poco consistentes que han causado malentendidos y confusión cuando los estudios de intervención de diferente diseño y los criterios se analizaron conjuntamente. Ha habido intentos de alcanzar un juicio concluyente sobre los beneficios de la administración de los antioxidantes que proporcionara una respuesta clara (con clasificaciones como “efectivo”, “no efectivo”, o incluso “nocivo”). Al igual que los estudios individuales, los metaanálisis deben revisarse de forma crítica y sus resultados deben someterse a examen. De hecho, un metaanálisis solo puede ser fiable en la medida en que los estudios que trata lo son. Por lo tanto, que los estudios recopilados difieran demasiado en cuanto a contenido, metodología u objetivos, o que la selección de estudios sea parcial, puede acarrear una fuerte distorsión de los resultados y conducir a conclusiones erróneas.

Muchos de los intentos de alcanzar conclusiones mediante metaanálisis de estudios aleatorizados controlados no concluyentes sobre los antioxidantes han fracasado por lo general. Buen ejemplo son los metaanálisis de Miller et al. (10) y Bjelakovic et al. (11), que no superaron el exhaustivo examen crítico de la metodología aplicada por Gerss et al. (12) y Biesalski et al. (13). A raíz de que Bjelakovic y sus colaboradores publicaran sus metaanálisis (11) en enero de 2007, en los que afirmaban haber encontrado pruebas de un aumento de la mortalidad tras la suplementación con antioxidantes, se alzaron algunas voces críticas. Los estudios examinados divergían en puntos básicos y los análisis generales no revelaron diferencias comprobadas estadísticamente con respecto a la mortalidad en los participantes del estudio, ya hubieran seguido un tratamiento antioxidante o no. El examen detallado del metaanálisis suscitó muchas críticas (13):

  • Ninguno de los estudios incluidos tenía la mortalidad como objetivo principal de estudio.
  • Se excluyeron los estudios que no incluían muertes.
  • Sin embargo, sí se incluyeron pequeños estudios que contaban con escasos casos de muerte.
  • Las muertes que se dieron unos pocos meses antes del comienzo del estudio se atribuyeron al efecto de los antioxidantes.
  • Se combinaron diferentes micronutrientes en distintas formas y un amplio rango de dosis en grupos desiguales de pacientes en diferentes estados de salud.

En el resumen de su trabajo, los autores confirmaron que en los estudios la administración de antioxidantes solo puede mostrar efectos beneficiosos para la salud si los participantes hacen un consumo adecuado. Sin embargo, si los sujetos ya hacían un consumo adecuado no experimentarán ningún beneficio adicional para la salud.

Bibliografía

  1. Stephens N. G. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet. 1996; 347(9004):781–786.
  2. Yusuf S. et al. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342(3):154–160.
  3. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of antioxidant vitamin supplementation in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002; 360(9326):23–33.
  4. Hercberg S. et al. The SU.VI.MAX Study: a randomized, placebo-controlled trial of the health effects of antioxidant vitamins and minerals. Arch Intern Med. 2004; 164 (21):2335–2342. Erratum in: Arch Intern Med. 2005; 165 (3):286.
  5. Salonen J.T. et al. Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) study: a randomized trial of the effect of vitamins E and C on 3-year progression of carotid atherosclerosis. J Intern Med. 2000; 248(5):377–386.
  6. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’Infarto miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999; 354(9177):447–455. Erratum in: Lancet. 2001; 357(9256):642. Lancet. 2007; 369(9556):106.
  7. Lee I. M. et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women’s Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294(1):56–65.
  8. Biesalski H. K. et al. Antioxidant vitamins in prevention. Clin Nutr. 1997; 16:151–155.
  9. Moser U. Antioxidanzien in der Prävention von Herz-Kreislauf-Krankheiten und Krebs – Randomisierte klinische Interventionsstudien. Schweizer Zeitschrift für Ernährungsmedizin. 2010; 5:21–23.
  10. Miller E. R. et al. Meta-analysis: high-dosage vitamin E supplementation may increase all-cause mortality. Ann Intern Med. 2005; 142(1):37–46.
  11. Bjelakovic G. et al. Mortality in randomized trials of antioxidant supplements for primary and secondary prevention: systematic review and meta-analysis. JAMA. 2007; 297(8):842–857. Review. Erratum in: JAMA. 2008; 299(7):765–766.
  12. Gerss J. and Köpcke W. The questionable association of vitamin E supplementation and mortality: Inconsistent results of different meta-analytic approaches. Cell Mol Biol. 2009; 55:1111–1120.
  13. Biesalski H. K. et al. Reexamination of a meta-analysis of the effect of antioxidant supplementation on mortality and health in randomized trials. Nutrients. 2010; 2:929–949.