opinión experta

Las variaciones genéticas pueden afectar a la eficacia del ácido fólico

agosto 15, 2011

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“Durante las últimas décadas, cientos de estudios han investigado la relación entre la homocisteína y las enfermedades cardiovasculares ; los resultados obtenidos en los ensayos aleatorios y en los estudios observacionales han sido contradictorios, y la cuestión no ha quedado resuelta. Las personas con una variación genética común de la metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR 677C→T), responsable de convertir la homocisteína, puede reducir la capacidad de metabolizar el ácido fólico y otras vitaminas B, lo que resulta en una mayor concentración de homocisteína. Los estudios de este polimorfismo muestran una relación con un mayor riesgo de ictus, lo que respalda una relación causal. No obstante, estos estudios también han mostrado contradicciones.

Un meta-análisis reciente resume los resultados de varios ensayos aleatorios de reducción de la homocisteína con un complemento de ácido fólico (con o sin otras vitaminas B) para reducir la incidencia del ictus: Un folato adecuado deroga el efecto del polimorfismo y, tal como se planteó como hipótesis, los investigadores observaron que los ensayos tendían a ser positivos en regiones con un índice bajo de folato y nulos en regiones con un índice alto de folato (tanto por la dieta como por la fortificación del folato). Los investigadores concluyeron que si se hiciera un ensayo aleatorio de complemento de folato para la prevención del ictus en una región de bajo índice de folato, la previsible reducción del riesgo de ictus sería del 22% tomando como base los estudios genéticos y los ensayos aleatorios existentes. Por consiguiente, muchos de los ensayos de complemento de folato para la prevención del ictus podrían haber fracasado porque no fueron realizados en un escenario con un índice bajo de folato.

Este resultado, quizás obvio en retrospectiva, ilustra una importante diferencia entre los ensayos con fármacos, en los cuales no interviene el grupo de placebo, y los ensayos de complementos nutricionales, en los que todos los participantes tienen un consumo variable que puede ser sustancialmente mayor que la cantidad de la intervención y que puede variar mucho durante el transcurso del ensayo. Algunos investigadores (incluidos nosotros mismos) pueden haber subestimado el nivel de referencia de folato más allá del cual el complemento no tiene un efecto discernible.

Una conclusión secundaria es que los meta-análisis presentan un enorme potencial de excesiva simplificación. El resumen estima que pueden enmascarar unos efectos causales reales en subgrupos delicados. En su resumen, Holmes y sus compañeros concluyen que el beneficio de un consumo elevado de folato y una escasa concentración de homocisteína se reduce probablemente a países con un bajo índice de folato (1). Incluso esta conclusión subestima la auténtica relación ya que los autores del meta-análisis podría no considerar un consumo diario de los participantes de folato o de alcohol, dos factores conocidos por afectar enormemente a la compleja relación entre el consumo de folato, la MTHFR, la homocisteína y el índice de folato (2). Los meta-análisis ofrecen la percepción de unas conclusiones más exactas, sobre todo cuando incluyen ensayos aleatorios. No obstante, los ensayos tienen también sus limitaciones. Los ensayos aleatorios pueden producir resultados nulos si son excesivamente pequeños, tienen un seguimiento demasiado corto o incluyen a individuos que ya están por encima del intervalo sensible. Y los meta-análisis sobre temas aparentemente paralelos no producen necesariamente unos resultados parecidos. Esta diferencia puede explicarse por las diferencias en los métodos de recopilación de datos o en los criterios de inclusión o exclusión, pero es más probable que se deban a la propia disponibilidad del estudio de las estimaciones del riesgo a través de los modificadores del efecto.


Algunos investigadores han desestimado los estudios observacionales de micronutrientes y enfermedades cardiovasculares cuando los resultados parecen contradecir los de los ensayos aleatorios, y califican los análisis de los subgrupos de los estudios observacionales como rastreo de datos. En lugar de rechazar automáticamente los datos observacionales cuando contradicen a los de los ensayos, como una especie de reflejo espinal, el hecho de que los ensayos, los estudios aleatorios controlados e incluso los meta-análisis pueden llegar a diferentes conclusiones podría despertar una seria preocupación. La duplicación de los hallazgos de los estudios observacionales con unas amplias distribuciones de exposiciones y de modificadores del efecto pueden añadir valor a los hallazgos de los ensayos clínicos, que sólo tienen una única exposición y a veces carecen de la autoridad necesaria para examinar las relaciones en importantes modificadores biológicos del efecto. En última instancia, se necesita la evidencia de tanto los estudios observacionales como de los experimentales y debería desaparecer el concepto de que existe una rígida jerarquía en el diseño del estudio.”

Boston, agosto de 2011

Fuente:
Eric B. Rimm and Meir J. Stampfer. Folate and cardiovascular disease: one size does not fi t all. www.thelancet.com, published online August 1, 2011.

referencias

  1. Holmes M. V. et al. Effect modification by population dietary folate on the association between MTHFR genotype, homocysteine, and stroke risk: a meta-analysis of genetic studies and randomised trials. Lancet. 2011; published online Aug 1.
  2. Chiuve S. E. et al. Alcohol intake and methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism modify the relation of folate intake to plasma homocysteine. Am J Clin Nutr. 2005; 82:155–162.