Tema del mes

Los micronutrientes en la prevención de enfermedades inflamatorias crónicas

octubre 1, 2013

file

La inflamación es la respuesta normal del cuerpo para combatir el daño causado por estímulos internos o externos y crear de este modo las condiciones necesarias para su reparación. La respuesta inflamatoria es un proceso complejo en el que intervienen numerosos elementos del sistema inmunitario. Una respuesta inmune excesiva o un sistema inmunitario que se vuelve contra las estructuras propias del organismo (por ejemplo, determinadas células o tejidos) pueden desencadenar una inflamación persistente (crónica). Ello no sólo provoca que se ataquen los factores causantes de la enfermedad, sino también que resulten dañadas estructuras sanas y se cree así un caldo de cultivo para muchas enfermedades crónicas. En las últimas décadas se ha observado un fuerte aumento de la incidencia de enfermedades inflamatorias crónicas, especialmente en los países industrializados. Además de los factores genéticos, una de las principales causas es llevar un estilo de vida poco saludable, sobre todo una dieta poco equilibrada y falta de ejercicio físico. Una alimentación con numerosos micronutrientes, entre los cuales se incluyan algunos con propiedades antiinflamatorias, puede contribuir a prevenir el desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas.

Las enfermedades inflamatorias crónicas comprenden problemas de salud que afectan, por ejemplo, al sistema nervioso, las vías respiratorias, el intestino, la piel y las articulaciones, así como la diabetes y la aterosclerosis, que pueden derivar en infarto de miocardio y accidentes cerebrovasculares. Numerosos estudios han investigado hasta qué punto el consumo regular de ciertos alimentos y diferentes micronutrientes puede favorecer la prevención y el tratamiento de estas enfermedades. La atención se ha centrado, entre otras cosas, en los micronutrientes que pueden influir en la función inmune o tener un efecto anti-inflamatorio. Los estudios han proporcionado evidencia de que los nutrientes intervienen directamente en los circuitos inmunológicos y participan en la regulación de las respuestas inflamatorias, contrarrestando así la aparición y la progresión de enfermedades. Junto al potencial inmunomodulador del betacaroteno y las propiedades antiinflamatorias de los ácidos grasos omega-3 y de la vitamina D, habría que considerar también la acción antioxidante de las vitaminas C y E, ya que parece haber una correlación entre el estrés oxidativo y las inflamaciones, las enfermedades cardiovasculares y los procesos neurodegenerativos.



Vitamina C y E

La aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria crónica de los vasos sanguíneos. Ya durante la fase inicial se produce la adhesión de ciertas células circulantes del sistema inmune (por ejemplo, los monocitos) a la pared interna de los vasos sanguíneos (endotelio). A medida que la enfermedad avanza, las células inmuni-tarias penetran en las capas de los vasos sanguíneos y se cargan de lípidos (como el colesterol LDL), dando lugar a células espumosas que se depositan y acumulan formando placas. Esto provoca a menudo desgarros en los vasos sanguíneos y una respuesta inflamatoria en el cuerpo que estimula la formación y liberación de proteínas proinflamatorias, como la citoquina interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral TNF-alpha (1). El proceso inflamatorio en el interior de las paredes de los vasos sanguíneos se detecta por el aumento de la concentración de ciertos marcadores moleculares (proteína C reactiva, PCR) que se liberan sobre todo cuando existe daño celular. Unos niveles altos de PCR en sangre, que no se atribuyan a otras enfermedades inflamatorias, indican el riesgo de una enfermedad vascular (2). Los depósitos /o inflamaciones en los vasos sanguíneos pueden obstruir el flujo de la sangre y dificultar el riego a las arterias cerebrales o coronarias con el consiguiente riesgo de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular. En la formación y la persistencia de procesos inflamatorios crónicos que pueden dañar a largo plazo los vasos sanguíneos y otros tejidos, el estrés oxidativo desempeña un papel importante, ya que una concent-ración elevada de radicales de oxígeno (especies reactivas de oxígeno) promueve la activación de varias enzimasinflamatorias. Por lo tanto, las sustancias que inducen una respuesta inmune pueden, por ejemplo, desprender los radicales de oxígeno de la membrana de las células del sistema inmunitario, lo cual, a su vez, activa enzimas (como la fosfolipasa A2) que liberan el ácido graso poliinsaturado, ácido araquidónico, en la membrana celular (3). Otras enzimas también activadas convierten el ácido araquidónico en media-dores químicos proinflamatorios (eicosanoides). Al interactuar con los radicales libres de oxígeno, los micro-nutrientes antioxidantes son capaces de atrapar y neutralizar estos evitando así la formación de la inflama-ción. Como antioxidante liposoluble presente en las membranas de las células, la vitamina E puede ser de espe-cial utilidad en la inhibición de la inflamación. De las diferentes formas de vitamina E, el alfa-tocoferol es la única que se puede detectar en mayores cantidades en el plasma y en los tejidos, mientras que las demás formas son metabolizadas muy rápidamente (4). La vitamina E no parece impedir por sí misma la formación de radicales o la oxidación inicial de los ácidos grasos en las membranas celulares, pero sí detiene la reacción en cadena provocada por la peroxidación lipídica que daña las membranas (5). Los estudios han mostrado que los niveles sanguíneos de vitamina E (alfa-tocoferol) son significativamente más bajos en los pacientes con enfermedades reumáticas inflamatorias que en las personas sanas (6). Asimismo se ha demostrado que las personas con unos niveles plasmáticos bajos de vitamina E son mucho más propensas a padecer enfermedades reumáticas que aquellas con un aporte adecuado de esta vitamina. En un ensayo aleatorizado controlado llevado a cabo con pacientes que sufrían de artritis reumatoide, la administración de 600 mg de vitamina E dos veces al día tuvo como resultado una disminución significativa del dolor, si bien no se vieron afectados otros indicadores de inflamación (7). Mientras que los estudios de población han coinci-dido en sugerir que un suministro adecuado de vitamina E puede prevenir la aparición de enfermedades cardiovasculares asociadas con la aterosclerosis, los estudios con suplementos de vitamina E han producido resultados, en parte, contradictorios: algunos fueron positivos (8-11), otros no pusieron de manifiesto ningún efecto (12) y algunos informaron incluso de posibles efectos negativos (13, 14). Los meta-análisis han demostrado que la ingesta de dosis de 400 o 800 UI no conlleva efectos adversos para la salud (15). La ingesta diaria recomendada de vitamina E es actualmente de 15 mg (22UI) de alfa-tocoferol (16), una cantidad que, sin embargo, no alcanzan el 96 % de las mujeres y el 93 % de los hombres norteamericanos (17). La ingesta dietética media de vitamina E en los Estados Unidos es de tan sólo 6 mg de alfa-tocoferol (18). En resumen, los resultados de los estudios indican que los suplementos dietéticos de vitamina E pueden ayudar a prevenir enfermedades inflamatorias, especialmente en aquellos casos en los que las personas presentan una protección antioxidante deficitaria (5) o han estado sometidas durante mucho tiempo (en parte debido a factores genéticos) a un alto grado de estrés oxidativo (19). La vitamina C (ácido ascórbico) hidrosoluble actúa como captador de radicales libres tanto en el interior como en el exterior de las células. Neutraliza los posibles radicales libres de oxígeno antes de que la per-oxidación lipídica en el plasma y las partículas de LDL dañen las membranas y causen inflamación y, por tanto, puedan propiciar el desarrollo de afecciones crónicas, como enfermedades cardiovasculares y neuro-degenerativas o diabetes (20). La vitamina C también es capaz de regenerar la vitamina E usada como antioxidante. Los estudios de suplementación con vitamina C han mostrado que el aumento de la ingesta puede causar una disminución de los niveles plasmáticos de la proteína C reactiva (PCR), un marcador de la inflamación crónica y un factor de riesgo independiente de enfermedades cardiovasculares (21). Los pacientes con enfermedad arterial periférica oclusiva presentan unas concentraciones séricas de vitamina C significativamente más bajas y unos niveles más altos de PCR en comparación con los sujetos sanos (22). En un ensayo aleatorizado controlado, se pudo demostrar que la administración de vitamina C y E a pacientes con hipertensión esencial mejoraba la rigidez de las arterias (23). Otra de las evidencias de los efectos antiinflamatorios de la vitamina C son los resultados positivos en la prevención del asma en adultos (24) y niños (25) y en el tratamiento de pacientes con artritis reumatoide (26). Al contrario que muchos estudios observacionales sobre la ingesta alimentaria de vitamina (27-30), la mayoría de los estudios sobre la prevención de enfermedades cardiovasculares con suplementos dietéticos de vitamina C no mostraron efectos concluyentes. Como posible causa de ello, se baraja el hecho de que los participantes ya tuvieran un suministro suficiente a través de la alimentación al principio de dichos estudios (31). Es de esperar que el aporte adicional de vitamina C no potencie el efecto positivo en estos sujetos. Por esta razón, es aconsejable que en el futuro se dé preferencia en los estudios a aquellos individuos que presenten unos niveles insufici-entes de vitamina C en plasma. Varias encuestas internacionales sobre nutrición indican que una parte importante de la población general no consume las cantidades recomendadas de vitamina C (32-34) o tiene unos niveles insuficientes en sangre (35-37). Para algunos expertos, la ingesta diaria de al menos 200 mg (para adultos) representa la dosis óptima de vitamina C, una cantidad que satura casi completamente los tejidos y el plasma, procurando de este modo los máximos beneficios para la salud (38). También han aportado pruebas de una asociación entre el estrés oxidativo, la inflamación, las enfermedades cardiovasculares y los procesos neurodegenerativos los estudios realizados con la apolipoproteína E, la cual interviene en el metabolismo de los componentes de las lipoproteínas ricas en triglicéridos. Las mutaciones del gen ApoE pueden predisponer genéticamente a un aumento de los niveles de triglicéridos y colesterol en la sangre (39). Aproximadamente un 25% de la población es portadora de una variante genética específica (y de la apolipoproteína E4, ApoE4), que se ha asociado en los estudios con una menor longevidad y un mayor riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (40) y neurodegenerativas (como, por ejemplo, el Alzheimer) (41). La tasa de supervivencia se redujo aún más en los casos de portadores de ApoE4 fuma-dores. Esto se explica por el estado oxidativo de los portadores de ApoE4: la apolipoproteína E4 es un antioxidante menos eficaz que otras variantes de proteínas (por ejemplo, ApoE2 y E3), y los portadores de ApoE4 presentan más estrés oxidativo y más inflamaciones. Se cree que esta pueda ser la causa principal de la mayor incidencia de enfermedades cardiovasculares. En un estudio a pequeña escala, se demostró que los niveles en sangre de marcadores de inflamación en personas fumadoras portadoras de ApoE4 dis-minuyen mediante la administración de vitamina C (60 mg/día) (42), una prueba más de que los micronut-rientes antioxidantes pueden contribuir a prevenir las inflamaciones crónicas causantes de la aterosclerosis.


Vitamina D

Las investigaciones que se están llevando a cabo actualmente aportan cada vez más evidencias del papel importante de la vitamina D en las respuestas inmunitarias y la inflamación. Las funciones específicas de la vitamina D que influyen en los elementos del sistema inmune innato y adquirido (como las células T y B y los macrófagos) podrían ser la explicación de que en algunos estudios epidemiológicos se haya observado una relación entre una ingesta adecuada de esta vitamina y una menor incidencia de muchas enfermedades inflamatorias crónicas (43). El receptor de la vitamina D está presente en varios tipos de células vasculares, donde podría inhibir la inflamación a través de distintos mecanismos y ayudar a prevenir la aterosclerosis y sus consecuencias (44). En comparación con la población general, los pacientes con artritis reumatoide (AR) presentan con mayor frecuencia una deficiencia de vitamina D (45). Además, un aumento de la ingesta de vitamina D se ha relacionado con un menor riesgo de AR (46). En un estudio clínico, la suplementación con vitamina D3 en pacientes con AR resultó en una reducción de dolor y un descenso significativo de los niveles del marcador inflamatorio (proteína C reactiva, PCR) en la sangre (47). En pacientes con enfermedad infla-matoria intestinal crónica, que por lo general muestran unos niveles bajos de vitamina D, la ingesta diaria de 1200 UI de vitamina D3 consiguió disminuir considerablemente la tasa de recurrencia después de un año (48). Asimismo, la suplementación diaria con 2000 UI de vitamina D3 durante el primer año de vida ayudó a prevenir el desarrollo de diabetes tipo 1 (49). Por otra parte, la deficiencia de vitamina D aumenta el riesgo de padecer esclerosis múltiple (EM) (50), mientras que su administración contribuye a disminuir la tasa de recaídas en este tipo de pacientes (51). También se está investigando la acción preventiva de la vitamina D en enfermedades inflamatorias crónicas de la piel (como la psoriasis), los eccemas y la cicatrización de heridas (52).

Dado que la vitamina D sólo se encuentra en cantidades apreciables en un número relativamente escaso de alimentos (como las carnes grasas, el hígado y la yema de huevo) y que la capacidad de la piel de sinteti-zarla a menudo es insuficiente en las latitudes septentrionales y durante los meses de invierno, la mayoría de las personas están expuestas al riesgo de sufrir una deficiencia. Mientras que para el mantenimiento de la salud ósea se recomiendan unos niveles séricos de 25(OH)D3 de al menos 30 ng/ml (75 nmol/L), todavía no existen indicaciones claras sobre cuáles son los valores óptimos para lograr un efecto inmunomodulador y antiinflamatorio de esta vitamina. Los estudios indican que son necesarios unos niveles mínimos de vitamina D de 20 ng/ml (50 nmol/L) para que las células inmunitarias puedan desencadenar determinadas respuestas inmunes innatas. A partir de unos valores de 24 ng/ml (60 nmol/L), el incremento gradual de 10 ng/ml pro-dujo una disminución del 25% en la concentración de un marcador tumoral (53), y aumentando los niveles de vitamina en 20 ng/ml pudo reducirse el riesgo de padecer EM en un 41% (50).


Carotenoides

Entre los componentes nutricionales que afectan favorablemente la función inmunitaria y la inflamación, cabe mencionar también los fotoquímicos, que se encuentran principalmente en las frutas y las verduras. Existen numerosos estudios sobre los efectos sobre el sistema inmune y los efectos antiinflamatorios de los caro-tenoides, especialmente del betacaroteno. Varios de estos estudios han asociado unos niveles altos de betacaroteno en sangre con una disminución de los parámetros de inflamación (por ejemplo, la proteína C reactiva, PCR) y de los leucocitos (54-57). En el efecto antiinflamatorio parece estar implicada una proteína que liga los carotenoides (58). Los pacientes con artritis reumatoide presentaron entre 2 y 15 años antes del diagnóstico unos niveles sanguíneos de betacaroteno significativamente más bajos que los sujetos de control sanos (59).

En un estudio de casos y controles, las participantes con las concentraciones más altas de licopeno en plasma mostraron un riesgo hasta un 50% menor de desarrollar una enfermedad cardiovascular (60). Asimismo, se demostró que los niveles de licopeno de los pacientes con asma son considerablemente más bajos (61). Un estudio clínico reveló que el consumo de frutas y verduras ricas en carotenoides reducía de manera significativa los niveles sanguíneos de PCR de los participantes y, por lo tanto, prevenía los procesos inflamatorios (62). Un elemento importante para lograr este efecto antiinflamatorio fue el consumo diario de una cantidad adecuada de frutas y hortalizas: los participantes que no consumieron más de dos porciones de frutas y hortalizas al día mostraron un aumento significativo de la concentración de PCR. En cambio, los sujetos que consumieron diariamente ocho porciones de frutas y verduras presentaron unos valores bast-ante más bajos de PCR. En otro ensayo aleatorizado controlado, la ingesta de carotenoides a través de zumo de zanahoria y de tomate (aproximadamente 5,7 mg de licopeno y 1 mg de betacaroteno al día) pro-dujo una reducción significativa de los factores antiinflamatorios (63).



Ácidos grasos esenciales

Los ácidos grasos poliinsaturados pueden, en teoría, frenar la aparición de inflamaciones crónicas por medio de diversos mecanismos. Además de influir en los procesos de señalización intracelular y en la expresión de varios genes, son precursores de inmunomoduladores. En lo que se refiere a estos últimos, el ácido ara-quidónico (AA) de la familia de ácidos grasos omega-6 tiene un papel fundamental, ya que es la materia prima para la síntesis de eicosanoides proinflamatorios mediante la acción de determinadas enzimas: la ciclooxigenasa (COX) y la lipoxigenasa (LOX). Una mayor ingesta de los ácidos grasos omega-3, ácido eicosapentanoico (EPA) y ácido docosahexanoico (DHA), hace que estos se incorporen en mayor cantidad a las membranas de las células inflamatorias (en lugar del AA) (64) y, por lo tanto, que se produzcan menos eicosanoides proinflamatorios. Es posible también que el EPA y el DHA se utilicen para la síntesis de sustancias antiinflamatorias (65).

Numerosos estudios epidemiológicos y de casos han aportado pruebas de que el aumento del consumo de pescado y de ácidos grasos omega-3 puede reducir el riesgo de mortalidad por enfermedades cardio-vasculares (66-68). Se ha demostrado que el EPA y el DHA contribuyen a disminuir varios factores de riesgo de este tipo de enfermedades. Sin embargo, aún no está claro en qué medida su efecto protector se debe a la influencia positiva en los procesos inflamatorios y en la prevención de la aterosclerosis. Los resultados deestudios aleatorizados controlados con aceite de pescado sugieren que la ingesta diaria media de 3,5 gramos de ácidos grasos omega-3 en pacientes con artritis reumatoide puede ayudar a aliviar los síntomas (dolor y rigidez) y a reducir el uso de fármacos antirreumáticos (como inhibidores de la COX) (69-71). Los datos epidemiológicos indican que un consumo elevado de ácidos grasos omega-6 y un consumo bajo de omega-3 pueden aumentar el riesgo de desarrollar asma y alergias (64). Mientras que un metaanálisis de estudios aleatorizados controlados llegó a la conclusión de que la eficacia de los ácidos grasos omega-3 aún no se ha demostrado de manera inequívoca en el tratamiento de adultos y niños asmáticos (72), otros estudios sí han puesto de manifiesto éxitos en ciertos grupos de pacientes o mediante el consumo de dosis más altas de aceite de pescado (73). Asimismo, una serie de estudios clínicos con pacientes que sufrían de enfermedad inflamatoria crónica intestinal, mostraron una mejoría de los parámetros de inflamación y de los síntomas, así como una reducción de la cantidad de medicamentos utilizados, como los corticosteroides (64, 69).

La obesidad y otras complicaciones asociadas (por ejemplo, la dislipidemia, la resistencia a la insulina y enfermedades derivadas como la diabetes tipo 2, el infarto de miocardio y los accidentes cerebrovasculares) se han convertido un tema central de nutrición en los países industrializados. El tejido adiposo no sólo alma-cena el exceso de energía, sino que también produce muchas sustancias de señalización del sistema inmune y proteínas proinflamatorias (74). Cuando hay un exceso de alimentación, las citoquinas proinflamatorias, los radicales libres de oxígeno y los ácidos grasos saturados aumentan la inflamación local en el tejido adiposo. Si las citoquinas son liberadas al torrente sanguíneo, pueden desencadenar procesos inflamatorios en otros órganos como el hígado o los músculos. A la larga se desarrolla una resistencia a la insulina que puede derivar en diabetes tipo 2 y aterosclerosis. Como posibles factores de protección se barajan entre otros los ácidos grasos omega-3, que han demostrado tener una acción antiinflamatoria en los experimentos in vitro, siendo su efecto más notorio la pérdida de peso (20).


Otros micronutrientes

Con más de 6500 estructuras diferentes, los flavonoides pertenecen al grupo de los fitoquímicos. Se hallan predominantemente en las hojas y capas exteriores de las plantas. Los resultados de estudios epidemio-lógicos señalan que un aumento de la ingesta de flavonoides podría estar asociado con un menor riesgo de desarrollar diversas enfermedades crónicas. Al mismo tiempo, existen estudios in vitro y con animales que ponen de manifiesto los efectos fisiológicos de los flavonoides (por lo general, en dosis muy altas) (75, 76). Su acción antiinflamatoria se atribuye a sus propiedades antioxidantes e inmunomoduladoras. Los flavon-oides pueden actuar como antioxidantes en sistemas celulares tanto hidrófilos como lipófilos. Los estudios in vitro muestran un claro efecto protector de los flavonoides antes de que se produzca una oxidación lipídica que pueda dañar las membranas y dar lugar a una aterosclerosis. Además, los flavonoides parecen inhibir directamente la producción de citoquinas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa e interlecuina-6) y otros mediadores de las respuestas inflamatorias, así como la sensación de dolor. Los estudios en humanos acerca del efecto de los flavonoides son escasos, habiéndose centrado la mayoría en el aumento del con-sumo de alimentos ricos en flavonoides, pero no en sustancias específicas (77, 78).

El Zinc es capaz de favorecer el sistema de defensa antioxidante del organismo de diferentes maneras. Por un lado, puede unirse a las proteínas y hacer que éstas sean menos vulnerables a los procesos oxidativos (79). Por otro, puede reducir la formación de radicales libres de oxígeno secuestrando los iones reactivos de hierro y cobre de las proteínas y los lípidos. El zinc aumenta además la actividad de la enzima catalasa y actúa como cofactor de la superóxido dismutasa de cobre y zinc, dos enzimas muy importantes del sistema de defensa antioxidante. Los estudios clínicos han aportado pruebas de que unos niveles plasmáticos bajos de zinc en sujetos de edad avanzada están asociados con un aumento de las concentraciones de los marca-dores de estrés oxidativo y de citoquinas proinflamatorias, algo que se puede corregir mediante una suple-mentación con zinc (80).

El selenio desempeña un papel importante en la defensa antioxidante celular, especialmente como consti-tuyente de las selenoproteínas. La deficiencia de selenio puede dar lugar a un aumento del estrés oxidativo y, por tanto, afectar negativamente la activación, la diferenciación y el crecimiento de las células. En mode-los animales, la administración dirigida de selenio produjo un aumento de la producción de selenoproteínas y una disminución de los parámetros de inflamación en la sangre (81). El selenio también parece afectar la expresión génica inhibiendo la formación de moléculas proinflamatorias (factor de necrosis tumoral alfa e interleucina-6). Son necesarios estudios clínicos para investigar con más profundidad la eficacia de la ad-ministración de selenio en la prevención y el tratamiento de las enfermedades inflamatorias crónicas y en-fermedades (auto)inmunes (82).

Bibliografía

  1. Woollard K. J. Immunological aspects of atherosclerosis. Clin Sci (Lond). 2013; 125(5):221-235.
  2. Montero-Vega M. T. The inflammatory process underlying atherosclerosis. Crit Rev Immunol. 2012; 32(5):373-462.
  3. Hui D. Y. Phospholipase A(2) enzymes in metabolic and cardiovascular diseases. Curr Opin Lipidol. 2012; 23(3):235-240.
  4. Traber M. et al. RRR- and SRR-alpha-tocopherols are secreted without discrimination in human chylomicrons, but RRR-alpha-tocopherol is preferentially secreted in very low density lipoproteins. J Lipid Res. 1990; 31(4):675-685.
  5. Traber M. and Stevens J. F. Vitamins C and E: Beneficial effects from a mechanistic perspective. Free Radic Biol Med. 2011; 51(5):1000-1013.
  6. Bae S. C.et al. Inadequate antioxidant nutrient intake and altered plasma antioxidant status of rheumatoid arthritis patients. J Am Coll Nutr. 2003; 22(4):311-315.
  7. Edmonds S. E. et al. Putative analgesic activity of repeated oral doses of vitamin E in the treatment of rheumatoid arthritis. Results of a prospective placebo controlled double blind trial. Ann Rheum Dis. 1997; 56:649–655.
  8. Stephens N. G. et al. Randomised controlled trial of vitamin E in patients with coronary disease: Cambridge Heart Antioxidant Study (CHAOS). Lancet. 1996; 347:781–786.
  9. Boaz M. et al. Secondary prevention with antioxidants of cardiovascular disease in endstage renal disease (SPACE): randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2000; 356:1213–1218.
  10. Salonen R. M. et al. Six-year effect of combined vitamin C and E supplementation on atherosclerotic progression: the Antioxidant Supplementation in Atherosclerosis Prevention (ASAP) Study. Circulation. 2003; 107:947–953.
  11. Gruppo Italiano per lo Studio della Streptochinasi nell'Infarcto Miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet. 1999; 354:447–455.
  12. Yusuf S. et al. Vitamin E supplementation and cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 2000; 342:154–160.
  13. Brown B. G. et al. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. N Engl J Med. 2001; 345:1583–1592.
  14. Waters D. D. et al. Effects of hormone replacement therapy and antioxidant vitamin supplements on coronary atherosclerosis in postmenopausal women: a randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288:2432–2440.
  15. Berry D. et al. Bayesian model averaging in meta-analysis: vitamin E supplementation and mortality. Clin Trials. 2009; 6:28–41.
  16. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium and Carotenoids. Washington, D.C.: National Academy Press; 2000. p. 95-185.
  17. Moshfegh A. et al. What we eat in America, NHANES 2001-2002: usual nutrient intakes from food compared to dietary reference intakes. United States Department of Agriculture, Agricultural Research Service; 2005.
  18. Gao X. et al. alpha-Tocopherol intake and plasma concentration of Hispanic and non-Hispanic white elders is associated with dietary intake pattern. J Nutr. 2006; 136:2574–2579.
  19. Milman U. et al. Vitamin E Supplementation Reduces Cardiovascular Events in a Subgroup of Middle-Aged Individuals With Both Type 2 Diabetes Mellitus and the Haptoglobin 2-2 Genotype. A Prospective Double- Blinded Clinical Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008; 28:1–7.
  20. Calder P. C. et al. Inflammatory Disease Processes and Interactions with Nutrition. British Journal of Nutrition. 2009; 101(S1).
  21. Block G. et al. Vitamin C treatment reduces elevated C-reactive protein. Free Radic Biol Med. 2009; 46:70–77.
  22. Langlois M. et al. Serum vitamin C concentration is lowering peripheral arterial disease and is associated with inflammation and severity of atherosclerosis. Circulation. 2001; 103:1863–1868.
  23. Plantinga Y. et al. Supplementation with vitamins C and E improves arterial stiffness and endothelial function in essential hypertensive patients. Am J Hypertens. 2007; 20:392–397.
  24. Bucca C. et al. Effect of vitamin C on transient increase of bronchial responsiveness in conditions affecting the airways. Ann N Y Acad Sci. 1992; 669:175–186.
  25. Devereux G. et al. Low maternal vitamin E intake during pregnancy is associated with asthma in 5-year-old children. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 174:499–507.
  26. Hagfors L. et al. Antioxidant intake, plasma antioxidants and oxidative stress in a randomized, controlled, parallel, Mediterranean dietary intervention study on patients with rheumatoid arthritis. Nutr J. 2003; 2:5.
  27. Gale C. R. et al. Vitamin C and risk of death from stroke and coronary heart disease in cohort of elderly people. Br Med J. 1995; 310:1563–1566.
  28. Myint P. K. et al. Plasma vitamin C concentrations predict risk of incident stroke over 10 y in 20 649 participants of the European Prospective Investigation into Cancer Norfolk prospective population study. Am J Clin Nutr. 2008; 87:64–69.
  29. Yokoyama T. et al. Serum vitamin C concentration was inversely associated with subsequent 20-year incidence of stroke in a Japanese rural community. The Shibata study. Stroke. 2000; 31:2287–2294.
  30. Kurl S. et al. Plasma vitamin C modifies the association between hypertension and risk of stroke. Stroke. 2002; 33:1568–1573.
  31. Lykkesfeldt J. and Poulsen H. E. Is vitamin C supplementation beneficial? Lessons learned from randomised controlled trials. Br J Nutr. 2010; 103:1251–1259.
  32. UK Office for National Statistics. The National Diet & Nutrition Survey (NDNS): Adults aged 19 to 64 years. 2003; Vol. 3 and 5.
  33. Touvier M. et al. Vitamin and mineral inadequacy in the French population: Estimation and application for the optimization of food fortification. Int J Vitam Nutr Res. 2006; 76:343–351.
  34. Elmadfa I. and Weichselbaum E. European Nutrition and Health Report 2004. Forum Nutr. 2005; 1–220.
  35. Hercberg S. et al. Vitamin status of a healthy French population: dietary intakes and biochemical markers. Int J Vitam Nutr Res. 1994; 64:220–232.
  36. Wrieden W. L. et al. Plasma vitamin C and food choice in the third Glasgow MONICA population survey. J Epidemiol Community Health. 2000; 54:355–360.
  37. Schleicher R. L. et al. Serum vitamin C and the prevalence of vitamin C deficiency in the United States: 2003–2004. National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES). Am J Clin Nutr. 2009; 90:1252–1263.
  38. Frei B. et al. Authors' Perspective: What is the Optimum Intake of Vitamin C in Humans? Critical Reviews in Food Science and Nutrition. 2012; 52(9):815-829.
  39. Jofre-Monseny L. et al. Impact of apoE genotype on oxidative stress, inflammation and disease risk. Mol Nutr Food Res. 2008; 52(1):131-145.
  40. Song Y. et al. Meta-analysis: apolipoprotein E genotypes and risk for coronary heart disease. Ann. Intern. Med. 2004; 141:137–147.
  41. Holtzman D. M. et al. Apolipoprotein E and apolipoprotein E receptors: normal biology and roles in Alzheimer disease. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012; 2(3):a006312.
  42. Majewicz J. et al. Dietary vitamin C down-regulates inflammatory gene expression in apoE4 smokers. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2005; 338(2):951-955.
  43. Wacker M. and Holick M. F. Vitamin D – Effects on Skeletal and Extraskeletal Health and the Need for Supplementation. Nutrients. 2013; 5(1):111–148.
  44. Reid I. R. and Bolland M. J. Role of vitamin D deficiency in cardiovascular disease. Heart. 2012; 98:609–614.
  45. Aguado P. et al. Low vitamin D levels in outpatient postmenopausal women from a rheumatology clinic in Madrid, Spain: their relationship with bone mineral density. Osteoporos Int. 2000; 11:739–744.
  46. Merlino L. A. et al. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women's Health Study. Arthritis Rheum. 2004; 50:72–77.
  47. Andjelkovic Z. et al. Disease-modifying and immunomodulatory effects of high dose 1 alpha (OH) D3 in rheumatoid arthritis patients. Clin Exp Rheumatol. 1999; 17:453–456.
  48. Jorgensen S. P. et al. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn's disease – a randomized double-blind placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2010; 32:377–383.
  49. Hypponen E. et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet. 2001; 358:1500–1503.
  50. Munger K. L. et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology. 2004; 62:60–65.
  51. Goldberg P. et al. Multiple sclerosis: decreased relapse rate through dietary supplementation with calcium, magnesium and vitamin D. Med Hypotheses. 1986; 21:193–200.
  52. Schwalfenberg G. K. A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency. Mol Nutr Food Res. 2011; 55(1):96-108.
  53. Patel S. et al. Association between serum vitamin D metabolite levels and disease activity in patients with early inflammatory polyarthritis. Arthritis Rheum. 2007; 56:2143–2149.
  54. van Herpen-Broekmans W. M. et al. Serum carotenoids and vitamins in relation to markers of endothelial function and inflammation. Eur J Epidemiol. 2004; 19:915–921.
  55. Bai S. K. et al. beta-Carotene inhibits inflammatory gene expression in lipopolysaccharide-stimulated macrophages by suppressing redox-based NF-kappaB activation. Exp Mol Med. 2005; 37:323–334.
  56. Kritchevsky S. B. et al. Serum carotenoids and markers of inflammation in nonsmokers. Am J Epidemiol. 2000; 152:1065–1071.
  57. Quasim T. et al. Lower concentrations of carotenoids in the critically ill patient are related to a systemic inflammatory response and increased lipid peroxidation. Clin Nutr. 2003; 22:459–462.
  58. Lakshman M. R. and Rao M. N. Purification and characterization of cellular carotenoid-binding protein from mammalian liver. Methods Enzymol. 1999; 299:441–456.
  59. Comstock G. W. et al. Serum concentrations of alpha tocopherol, beta carotene, and retinol preceding the diagnosis of rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis. 1997; 56:323–325.
  60. Sesso H. D. et al. Plasma lycopene, other carotenoids, and retinol and the risk of cardiovascular disease in women. Am J Clin Nutr. 2004; 79:47–53.
  61. Wood L. G. et al. Carotenoid concentrations in asthmatics versus healthy controls. Asia Pac J Clin Nutr. 2004; 13:S74.
  62. Watzl B. et al. A 4-week intervention with high intake of carotenoid-rich vegetables and fruit reduces plasma C-reactive protein in healthy, nonsmoking men. Am J Clin Nutr. 2005; 82:1052–1058.
  63. Riso P. et al. Effect of a tomato-based drink on markers of inflammation, immunomodulation, and oxidative stress. J Agric Food Chem. 2006; 54:2563–2566.
  64. Calder P. C. n-3 Polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases. Am J Clin Nutr. 2006; 83:1505–1519.
  65. Serhan C. N. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes, and neuroprotectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2005; 8:115–121.
  66. Kris-Etherton P. M. et al. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Circulation. 2002; 106:2747–2757.
  67. Calder P. C. n-3 Fatty acids and cardiovascular disease: evidence explained and mechanisms explored. Clin Sci. 2004; 107:1–11.
  68. Bucher H. C. et al. n-3 polyunsaturated fatty acids in coronary heart disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Med. 2002; 112:298–304.
  69. MacLean C. H. et al. Effects of Omega-3 Fatty Acids on Inflammatory Bowel Disease, Rheumatoid Arthritis, Renal Disease, Systemic Lupus Erythematosus, and Osteoporosis. Rockville, IN: Agency for Healthcare Research and Quality. 2004.
  70. Fortin P. R. et al. Validation of a meta-analysis: the effects of fish oil in rheumatoid arthritis. J Clin Epidemiol. 1995; 48:1379–1390.
  71. Lee Y. B. et al. Omega-3 polyunsaturated fatty acids and the treatment of rheumatoid arthritis: a meta-analysis. Arch Med Res. 2012; 43(5):356-362.
  72. Schachter H. et al. Health Effects of Omega-3 Fatty Acids on Asthma. Rockville, IN: Agency for Healthcare and Quality. 2004.
  73. Nagakura T. et al. Dietary supplementation with fish oil rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids in children with bronchial asthma. Eur Respir J. 2000; 16:861–865.
  74. Fantuzzi G. Adipose tissue, adipokines, and inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2005; 115:911–919.
  75. Holt R. R. et al. The potential of flavanol and procyanidin intake to influence age-related vascular disease. J Nutr Gerontol Geriatr. 2012; 31(3):290-323.
  76. Izzi V. et al. The effects of dietary flavonoids on the regulation of redox inflammatory networks. Front Biosci (Landmark Ed). 2012; 17:2396-2418.
  77. Song Y. et al. Associations of dietary flavonoids with risk of type 2 diabetes, and markers of insulin resistance and systemic inflammation in women: a prospective study and cross-sectional analysis. J Am Coll Nutr. 2005; 24:376–384.
  78. Bogani P. et al. Postprandial anti-inflammatory and antioxidant effects of extra virgin olive oil. Atherosclerosis. 2007; 190:181–186.
  79. Lachance P. A. et al. Antioxidants: an integrative approach. Nutrition. 2001; 17:835–838.
  80. Prasad A. S. Zinc: role in immunity, oxidative stress and chronic inflammation. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2009; 12(6):646-652.
  81. Duntas L. H. Selenium and inflammation: underlying anti-inflammatory mechanisms. Horm Metab Res. 2009; 41(6):443-447.
  82. Huang Z. et al. The role of selenium in inflammation and immunity: from molecular mechanisms to therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2012; 16(7):705-743.