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Los micronutrientes en la prevención del cáncer – 1ª parte

abril 1, 2013

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Es difícil establecer una relación clara entre los hábitos alimentarios y la prevención de ciertas enfermedades, especialmente si éstas pueden estar influidas por varios factores. En el desarrollo y la prevención de afecciones como el cáncer y las enfermedades cardiovasculares intervienen a lo largo de las décadas múltiples factores de riesgo y mecanismos de protección. Esto hace que tanto los efectos positivos de los micronutrientes sobre la salud como las consecuencias negativas en el caso de una deficiencia mínima pero permanente, a menudo se detecten sólo después de mucho tiempo. Aunque numerosos estudios científicos han demostrado en los últimos años que no existe una relación significativa entre la dieta –por ejemplo, el consumo de frutas y verduras– y la aparición de ciertos tipos de cáncer, hay abundante evidencia de que la ingesta regular de cantidades suficientes de vitaminas, minerales y oligoelementos puede contribuir a la prevención del cáncer y otras enfermedades de la civilización.

Aunque un aporte adecuado de micronutrientes no garantiza la protección contra el cáncer, los estudios muestran que las personas que no consumen cantidades suficientes presentan a la larga un riesgo significativamente mayor de desarrollar ciertos tipos de cáncer. Como antioxidantes cofactores enzimáticos, las vitaminas y otros micronutrientes están involucrados en numerosos procesos fisiológicos que ayudan a preservar las estructuras y funciones celulares, incluyendo la reparación y el mantenimiento del ADN. Una reparación ineficaz o incorrecta del ADN debida a una carencia de nutrientes provoca una inestabilidad genómica que, a su vez, puede contribuir a aumentar el riesgo de cáncer. Los micronutpinión de los Experientes también son indispensables para el control de la comunicación intercelular, la inhibición de la formación de ciertas sustancias cancerígenas y el fortalecimiento del sistema inmune. El alcance del efecto preventivo de un suministro adecuado de nutrientes depende, por lo tanto, de numerosos factores coadyuvantes relacionados con el estilo de vida y el tipo de cáncer.



Frutas y verduras

Los resultados de numerosos estudios de casos y controles indican que una alimentación rica en frutas y verduras puede reducir el riesgo de desarrollar varios tipos de cáncer, en particular el cáncer del tracto digestivo (esófago, estómago, intestinos) y el cáncer de pulmón (1, 2). Las conclusiones de algunos de estos estudios sirvieron de base al programa "5 al día" del Instituto Nacional del Cáncer de EE. UU. y de diversas sociedades nacionales de nutrición, cuyo propósito es aumentar el consumo de frutas y verduras en la población a un mínimo de cinco raciones diarias. En contraste con los resultados de los estudios de casos y controles, muchos estudios prospectivos de cohortes recientes han hallado una relación mínima o ninguna relación entre el consumo de frutas y verduras en general y el riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer (3-23). Aún así, algunos de estos estudios han aportado pruebas de que una ingesta elevada de determinadas clases de frutas y verduras podría estar asociada con un menor riesgo de ciertos tipos de cáncer. Así, por ejemplo, se ha asociado un mayor consumo de frutas con una reducción moderada, pero significativa, del riesgo de cáncer de pulmón (8) y de cáncer de vejiga (24). En los hombres, un aumento del consumo de crucíferas (como las coles y el repollo) se ha relacionado con una disminución significativa del riesgo de cáncer de vejiga (25) y de próstata (26), y un aumento del consumo de productos derivados del tomate con un menor riesgo de cáncer de próstata (27).



Vitamina A

Mientras que los estudios en cultivos celulares y en animales han arrojado evidencia de que los retinoides naturales y sintéticos pueden reducir la aparición de cáncer de piel, mama, hígado, intestino y próstata (28), los resultados de los estudios en humanos sobre una posible relación entre el consumo de vitamina A preformada (retinol) y el cáncer no son tan claros. Si bien la mayoría de los estudios epidemiológicos no ha encontrado una correlación significativa entre la ingesta de retinol y el riesgo de cáncer de mama en las mujeres (29-32), un estudio prospectivo de gran alcance ha puesto de manifiesto que, al aumentar la dosis total de vitamina A, disminuye el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas con antecedentes familiares de este tipo de cáncer (33). La concentración de retinol en sangre refleja la absorción de vitamina A preformada y de carotenoides provitamina A como el betacaroteno. Pese a que un estudio de casos y controles ha demostrado que el aumento de los niveles de retinol en suero reduce el riesgo de cáncer de mama (34), esta observación no pudo ser confirmada en dos estudios prospectivos (35, 36).

De diez estudios prospectivos, sólo uno ha establecido una relación estadísticamente significativa entre un aumento de los niveles séricos de retinol y un menor riesgo de cáncer de pulmón (37). Los resultados de dos estudios sugieren que las personas con un riesgo elevado de padecer cáncer de pulmón deben evitar la ingesta de altas dosis de vitamina A y betacaroteno (38, 39). Asimismo, se ha observado una incidencia significativamente mayor de cáncer de pulmón en fumadores e individuos expuestos a asbestos que tomaron durante varios años de 10 a 15 veces la dosis recomendada de betacaroteno. En otros estudios, sin embargo, no se ha observado este hecho (40, 41). En 2012, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que los estudios epidemiológicos no indicaban un aumen-to de la incidencia de cáncer de pulmón en fumadores expuestos a dosis suplementarias de betacaroteno de entre 6 y 15 mg/día a lo largo de entre 5 y 7 años (42). La ingesta de betacaroteno como aditivo alimentario y como complemento alimenticio en un nivel inferior a 15 mg/día no plantea efectos perjudiciales para la salud en la población en general, incluyendo los fumadores. Lo cierto es que fumar representa el principal riesgo para desarrollar cáncer de pulmón y que no se puede compensar un estilo de vida poco saludable con el consumo de micronutrientes.



Vitaminas B

En general, las relaciones entre los factores de la alimentación y el cáncer se observan primero en estudios epidemiológicos y posteriormente se investigan a nivel celular. En el caso de la vitamina B3 (niacina), los resultados de los experimentos in vitro que asociaron la niacina con los procesos de reparación del ADN han despertado el interés por estudios en humanos (43). En un estudio de casos y controles a gran escala se relacionó el aumento del consumo de niacina en combinación con nutrientes antioxidantes con una incidencia menos frecuente de cáncer de boca, faringe y esófago: la ingesta de 6,2 mg de niacina al día se asoció con una disminución de aproximadamente un 40% de los casos de cáncer de boca y faringe, mientras que la ingesta diaria de 5,2 mg de niacina se asoció con una reducción similar de los casos de cáncer de esófago (44, 45).

Dada la importante función que desempeña la vitamina B9 (folato) en la síntesis del ADN y el ARN y en la metilación, es posible que la reparación del ADN y la expresión de genes importantes que intervienen en la misma estén influidas por la ingesta de folato. En estudios de observación, se ha podido constatar una relación entre unos niveles bajos de folato en sangre y un aumento del cáncer de cuello uterino, colon y recto, así como de cáncer de pulmón, esófago, cerebro, páncreas y mama. Asimismo, se ha observado una correlación entre unos niveles bajos de folato junto con un elevado consumo de alcohol y un mayor riesgo de cáncer intestinal (46-48). El alcohol dificulta la absorción y el metabolismo del ácido fólico (49). En un estudio prospectivo llevado a cabo con más de 45.000 hombres profesionales de la salud, el consumo diario de más de dos bebidas alcohólicas duplicó el riesgo de desarrollar cáncer intestinal (50). La combinación de un alto consumo de alcohol y una ingesta baja de folato aumentó el riesgo de desarrollar cáncer de colon. Sin embargo, en las personas que tomaron 650 microgramos o más de ácido fólico al día, no se observó un mayor riesgo de este tipo de cáncer, pese a tener un alto consumo de alcohol (50). En algunos estudios, las personas con una variante específica (C677T) de un gen (MTHFR) del metabolismo del folato, el riesgo de cáncer intestinal disminuyó con una ingesta adecuada de folato (51, 52). En general, el papel del folato en la posible prevención de cáncer colorrectal es un ejemplo de las complejas interacciones entre la genética y la nutrición. Los estudios de intervención con ácido fólico en personas se han llevado a cabo principalmente en la prevención del cáncer de cuello uterino y colorrectal (colon y recto). Mientras que los resultados en el caso del cáncer cervical no fueron consistentes (53), los de los estudios aleatorizados controlados del cáncer intestinal fueron prometedores (54, 55).

Un estudio en pacientes con antecedentes de pólipos colorrectales (adenomas) estableció una relación entre la ingesta de un suplemento de 1 mg de ácido fólico al día (más del doble de la dosis recomendada) con una mayor incidencia estadística de lesiones colorrectales avanzadas y un riesgo más elevado de que aparezcan adenomas colorrectales (56). Esta relación también se observó durante el seguimiento (57). Sin embargo, otros estudios no han hallado ninguna evidencia a este respecto (58, 59). Un meta-análisisde siete estudios aleatorizados controlados mostró que los suplementos de ácido fólico (de 800 microgramos a 40 mg al día a lo largo de hasta 7 años) no aumentaban el riesgo de desarrollar cáncer ni la tasa de mortalidad asociada con esta enfermedad (60).

Los estudios que han examinado cómo influye la ingesta de folato en el riesgo de cáncer de mama han producido resultados inconsistentes (61). Las conclusiones de dos estudios prospectivos indican que un aumento de la ingesta de ácido fólico puede reducir el riesgo de cáncer de mama en mujeres que consumen alcohol regularmente (62-64); un consumo moderado de alcohol se ha asociado en varios estudios con un mayor riesgo de este tipo de cáncer. Un estudio prospectivo a gran escala llevado a cabo con más de 88.000 enfermeras observó que no existía una relación entre la ingesta de ácido fólico y el cáncer de mama en mujeres que consumían menos de una bebida alcohólica al día (64). En las mujeres que consumían al menos una bebida alcohólica al día, la ingesta de una dosis mínima de 600 microgramos de ácido fólico redujo prácticamente a la mitad el riesgo de cáncer de mama en comparación con aquellas que tomaban menos de 300 microgramos diarios.

El folato es necesario para la síntesis del ADN, y existe evidencia de que una escasa disponibilidad de folato está asociada con la formación de cadenas de ADN más susceptibles a los daños. La deficiencia tanto de folato como de vitamina B12 (cianocobalamina) disminuye la capacidad de llevar a cabo las reacciones de metilación que estabilizan el ADN. Por lo tanto, el déficit de vitamina B12 puede aumentar la tasa de daños en el ADN y alterar sus patrones de metilación, ambos factores de riesgo importantes para el cáncer. Una serie de estudios recientes realizados en adultos jóvenes y hombres mayores ha demostrado que unos niveles altos de homocisteína y una disminución de la cantidad de vitamina B12 en la sangre están asociados con un aumento del biomarcador de rotura cromosómica en los leucocitos. En un estudio aleatorizado controlado, se consiguió reducir la concentración de este mismo biomarcador en adultos jóvenes mediante la administración diaria de 700 microgramos de ácido fólico y 7 microgramos de vitamina B12 durante dos meses (65).

Un estudio de casos y controles indicó que el riesgo de cáncer de mama era dos veces mayor en las mujeres con los niveles séricos más bajos de vitamina B12 en comparación con aquellas que presentaban los niveles más altos (66). Otro estudio de casos y controles mostró una reducción del riesgo de hasta un 68% en las mujeres con niveles elevados de vitamina B12, si bien esta relación fue más marcada en las mujeres postmenopáusicas que en las mujeres premenopáusicas (67). No está claro, sin embargo, si los bajos niveles de vitamina B12 en suero fueron una causa o una consecuencia del cáncer de mama. Varios estudios en los que se ha establecido una asociación entre un aumento de la ingesta de folato y una disminución del riesgo de cáncer de mama han puesto de manifiesto que la vitamina B12 puede influir en dicha asociación (68, 69).



Vitamina C

Mientras que numerosos estudios de casos y controles sugieren que un aumento de la ingesta de vitamina C está asociado con una menor incidencia de cáncer de boca, faringe, cuerdas vocales, esófago, estómago, colon, recto y pulmón, los resultados de los estudios prospectivos de cohortes no han sido consistentes. En general, en los estudios observacionales en los que los grupos de participantes con la ingesta más baja de vitamina C consumieron más de 86 mg al día, no se apreció ninguna diferencia en el riesgo de cáncer. Los estudios en los que los sujetos tomaron al menos entre 80 y 110 mg de vitamina C al día, mostraron un menor riesgo de cáncer en comparación con los participantes que consumieron dosis inferiores (70). Así, por ejemplo, un estudio en el que se observó a 870 hombres durante un periodo de 25 años, mostró que aquellos que consumieron diariamente más de 83 mg de vitamina C presentaron hasta un 64% menos de riesgo de cáncer de pulmón que aquellos que tomaron menos de 63 mg al día (71). No obstante, un meta-análisis de ocho estudios prospectivos tras ajustar los resultados de los posibles efectos preventivos de otros factores de la dieta, reveló que la vitamina C no está asociada con el cáncer de pulmón (72).

Aunque la mayoría de los estudios prospectivos a gran escala no han hallado ninguna relación entre el cáncer de mama y la vitamina C, dos estudios señalaron una disminución del riesgo en subgrupos específicos de participantes. En el Nurses' Health Study, las mujeres premenopáusicas con antecedentes familiares de cáncer de mama que consumieron un promedio de 205 mg de vitamina C al día en la dieta, mostraron hasta un 63% menos de riesgo de este tipo cáncer que aquellas que consumieron un promedio de 70 mg al día (73). En un estudio realizado en Suecia, las mujeres con sobrepeso que tomaron una media diaria de 110 mg de vitamina C, presentaron una reducción del 39% del riesgo de desarrollar cáncer de mama en comparación con las que solo tomaron una media de 31 mg al día (74).

Una serie de estudios observacionales ha aportado evidencia de que un aumento de la ingesta de vitamina C podría estar asociado con un menor riesgo de cáncer de estómago, y los ensayos en laboratorio han demo-strado que la vitamina C inhibe la formación de compuestos carcinógenos en el estomago (75, 76). A pesar de que dos estudios de intervención no han podido demostrar que los suplementos de vitamina C causen una reducción del riesgo de cáncer de estómago (77), una nueva investigación sugiere que la suplementa-ción con vitamina C podría resultar útil en el tratamiento estándar para erradicar la H. pylori y contribuir a reducir el riesgo de cáncer gástrico (78, 79). Por otra parte, otro estudio aleatorizado controlado, el Physicians' Health Study II llevado a cabo con más de 14.000 hombres mayores, no pudo demostrar una asociación significativa entre una suplementación con vitamina C (500 mg/día) durante un promedio de ocho años y la incidencia de cáncer en general y ciertos tipos de cáncer como el de colon, pulmón y próstata (80). Algunos expertos han criticado el hecho de que no se midieran los niveles en sangre de vitamina C o los marcadores deestrés oxidativo e inflamación al comienzo del estudio ni durante el mismo. Por consiguiente, no se puede descartar que los participantes del estudio con un elevado estrés oxidativo o inflamación se vieran beneficiados por la administración de vitamina C.


Vitamina D

Dos características de las células cancerosas son la falta de diferenciación (especialización) y su rápido crecimiento o proliferación. Se han identificado numerosos tumores malignos (en las mamas, los pulmones, la piel, el colon y los huesos) que contienen receptores de vitamina D. Los estudios en cultivos celulares han demostrado que las formas biológicamente activas de la vitamina D, como la 25-hidroxivitamina D y sus análogos, pueden inducir la diferenciación o inhibir la proliferación de tipos de células cancerosas y no cancerosas (81). Los resultados de algunos estudios epidemiológicos, si bien no de todos, sugieren que la vitamina D podría proteger contra ciertos tipos de cáncer.

La distribución geográfica de las tasas de mortalidad relacionadas con el cáncer colorrectal es similar a la distribución histórico-geográfica de los casos de raquitismo (82), lo cual permite suponer que la escasa exposición a luz solar y unos niveles insuficientes de vitamina D podrían contribuir a aumentar el riesgo de cáncer de colon. Sin embargo, esto no se ha podido constatar en los estudios de cohortes (83-86). Varios estudios recientes han proporcionado evidencia de que el aumento de la ingesta de vitamina D y los niveles en suero de 25(OH)D puede contribuir a disminuir el riesgo de cáncer intestinal. Un estudio llevado a cabo durante cinco años con más de 120.000 participantes demostró que el riesgo de cáncer intestinal fue un
29 por ciento menor en los hombres con un mayor consumo de vitamina D que en los participantes que consumieron las dosis más bajas (87). En las mujeres, sin embargo, no se ha podido confirmar esta relación. Por otro lado, se ha demostrado que una concentración elevada de 25(OH)D en suero, que refleja el grado de vitamina D sintetizada por el organismo a partir de la exposición a la luz solar y la ingesta de vitamina D a través de los alimentos, parece estar relacionada con un menor riesgo de desarrollar pólipos colorrectales (88) y de proliferación de las células epiteliales del colon (89), dos indicadores de riesgo de cáncer intestinal. En un análisis de estudios de casos y controles a partir de la cohorte del Nurses' Health Study, se asoció una elevada concentración plasmática de 25(OH)D con una menor incidencia de cáncer colorrectal (90). Un ensayo aleatorizado controlado a gran escala llevado a cabo con más 36.000 mujeres postmenopáusicas reveló que la combinación de vitamina D (400 UI /día) y calcio (1.000 mg/día) no redujo la aparición de este tipo de cáncer (91). Se ha discutido que las dosis de vitamina D empleadas en el estudio posiblemente fueran demasiado bajas como para tener un efecto mensurable en la aparición del cáncer (92). Evidencia de ello son los resultados de un análisis de dosis-respuesta, en el que se asumió que la ingesta oral de 1.000 UI de vitamina D al día podría reducir el riesgo de cáncer de colon en un 50% (93).

Aunque la distribución geográfica de la tasa de mortalidad relacionada con el cáncer de mama es similar a la del cáncer intestinal (82, 94), existe escasa evidencia sobre una asociación entre el nivel de vitamina D y el riesgo de cáncer de mama. Un estudio prospectivo con mujeres que participaron en el primer National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES I) mostró que las medidas para aumentar la cantidad de exposición al sol y la ingesta de vitamina D se asociaron 20 años más tarde con un menor riesgo de padecer cáncer de mama (95). En un estudio realizado durante 16 años con más de 88.000 mujeres, se asoció un mayor consumo de vitamina D con una reducción significativa del riesgo de cáncer de mama en mujeres antes de la menopausia, pero no en mujeres postmenopáusicas (96). Un análisis combinado dosis-respuesta de dos estudios de casos y controles, en el que las mujeres con cáncer de mama presentaban unos niveles plasmáticos significativamente más bajos de 25(OH)D que el grupo de control (97, 98), demostró que las mujeres con un nivel de 25(OH)D de 52 ng/ml (130 nmol/L) tenían un 50% menos de riesgo de desarrollar cáncer de mama que aquellas cuyos niveles eran inferiores a 13 ng/mL (32,5 nmol/L) (99). Se ha calculado que para lograr una concentración sérica de vitamina D de 52 ng/ml es necesario consumir diariamente 4.000 UI de vitamina D3 o 2.000 UI de vitamina D3 en combinación con una exposición moderada al sol (99).

Estudios epidemiológicos han aportado evidencia de una posible asociación entre los factores de riesgo de cáncer de próstata y las condiciones que pueden provocar una disminución de los niveles de vitamina D (100). Con la edad aumenta tanto el riesgo de cáncer de próstata como el de una menor exposición al sol y una reducción de la capacidad de sintetizar vitamina D. La incidencia de cáncer de próstata en los hombres afroamericanos es mayor que en los hombres blancos americanos. Además, se sabe que el alto contenido de melanina en la piel oscura reduce la capacidad del organismo de sintetizar la vitamina D inducida por la luz solar. En general, los estudios observacionales no han podido demostrar una asociación significativa entre los niveles séricos de 25(OH)D y el riesgo de desarrollar cáncer de próstata (101-104). Mientras que los resultados de un estudio prospectivo revelaron que un nivel bajo de 25(OH)D en suero podía estar asociado con un desarrollo más temprano y agresivo del cáncer de próstata (100), otro estudio ha establecido una relación entre un mayor riesgo de cáncer de próstata y unas concentraciones séricas de
25(OH)D inferiores a 19 nmol/l y superiores a 80 nmol/l (105). Se necesitan más estudios para aclarar la relación entre la situación de consumo de vitamina D y el riesgo de cáncer de próstata.


Vitamina E

Se cree que muchos tipos de cáncer se deben al daño oxidativo que los radicales libres causan en el ADN. La capacidad de la vitamina E (alfa-tocoferol) de neutralizar los radicales libres ha sido objeto de una serie de estudios sobre la prevención del cáncer. Sin embargo, los estudios observacionales a gran escala no han hallado una asociación significativa entre la ingesta de vitamina E y la incidencia de cáncer de pulmón o mama (106). Un estudio con una cohorte de más de 77.000 hombres y mujeres indicó que el uso de complementos alimenticios con vitamina E durante un periodo de más de 10 años podría aumentar el riesgo de cáncer de pulmón en fumadores (107). Hasta la fecha, la mayor parte de los estudios clínicos han demostrado que la suplementación con vitamina E no tiene ningún efecto sobre el riesgo de padecer diferentes tipos de cáncer. Un estudio aleatorizado controlado con más de 39.000 mujeres participantes comprobó que la suplementación con 600 UI (400 mg) de RRR-alfa-tocoferol en días alternos durante 10 años no tuvo ningún efecto en la incidencia de cáncer en general (incluido el cáncer de mama, pulmón y colon) o en el número de muertes debidas al cáncer (108). Por otra parte, un meta-análisis de 12 estudios aleatorizados controlados mostró que los suplementos de vitamina E no influyeron en la incidencia de cáncer, la mortalidad por cáncer y la mortalidad por todas las causas (109).

De particular interés fue la posible acción preventiva de los suplementos de vitamina E en el desarrollo del cáncer de próstata. Un estudio de intervención dirigido a examinar los efectos preventivos de la suplemen-tación con alfa-tocoferol en el desarrollo del cáncer de pulmón, mostró una reducción del 34% de la incidencia del cáncer de próstata en personas fumadoras que tomaron diariamente 50 mg de alfa-tocoferol sintético (equivalente a 25 mg de RRR-alfa-tocoferol) (110). Un meta-análisis que combinó los resultados de este estudio con otros tres ensayos clínicos, estableció una asociación entre el uso de suplementos de vitamina E y una disminución del 15% del riesgo de cáncer de próstata (107). En cambio, dos grandes estudios aleatorizados controlados realizados con posterioridad no confirmaron ningún beneficio ni ninguna posible influencia negativa en el riesgo de cáncer de próstata en hombres sanos que tomaron vitamina E. El Physicians' Health Study II, en el que más de 14.000 hombres sanos mayores de 50 años tomaron en días alternos durante ocho años 400 UI de vitamina E sintética (equivalente a 180 mg de RRR-alfa-tocoferol), reveló que las suplementación con vitamina E no influyó en el riesgo de cáncer de próstata o de cualquier otro tipo de cáncer (111). Un extenso estudio de intervención en el que más de 35.000 hombres sanos de más de 50 años tomaron suplementos de alfa-tocoferol y selenio, por separado o combinados, fue interrum-pido tras un análisis provisional al no observarse beneficios en la prevención del cáncer de próstata (112, 113). Después de un promedio de 5,5 años, los participantes que habían tomado 400 UI de vitamina E al día (equivalente a aproximadamente 20 veces la dosis diaria recomendada), mostraron un ligero aumento del riesgo de cáncer de próstata, si bien éste no fue estadísticamente significativo (114). Un análisis posterior tras un periodo medio de 7 años reveló que los hombres que habían tomado vitamina E presentaron un aumento estadísticamente significativo del 17% del riesgo de cáncer de próstata con respecto al grupo de placebo (115). Dado que los participantes del estudio dejaron de consumir suplementos de vitamina E después del análisis provisional, el aumento del riesgo de cáncer de próstata no se pudo atribuir claramente a esta vitamina, sobre todo teniendo en cuenta que posiblemente hubo otros factores no estudiados que fueron responsables de dicho aumento.

Referencias

  1. World Cancer Research Fund. Food, Nutrition, and the Prevention of Cancer: a global perspective. Washington, D.C.: American Institute for Cancer Research; 1997.
  2. Liu C. and Russell R. M. Nutrition and gastric cancer risk: an update. Nutr Rev. 2008; 66(5):237-249.
  3. van Gils C. H. et al. Consumption of vegetables and fruits and risk of breast cancer. JAMA. 2005; 293(2):183-193.
  4. Sato Y. et al. Fruit and vegetable consumption and risk of colorectal cancer in Japan: The Miyagi Cohort Study. Public Health Nutr. 2005; 8(3):309-314.
  5. Lin J. et al. Dietary intakes of fruit, vegetables, and fiber, and risk of colorectal cancer in a prospective cohort of women (United States). Cancer Causes Control. 2005; 16(3):225-233.
  6. Key T. J. et al. Fruits and vegetables and prostate cancer: no association among 1104 cases in a prospective study of 130544 men in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2004; 109(1):119-124.
  7. Hung H. C. et al. Fruit and vegetable intake and risk of major chronic disease. J Natl Cancer Inst. 2004; 96(21):1577-1584.
  8. Smith-Warner S. A. et al. Fruits, vegetables and lung cancer: A pooled analysis of cohort studies. Int J Cancer. 2003; 107(6):1001-1011.
  9. McCullough M. L. et al. A prospective study of whole grains, fruits, vegetables and colon cancer risk. Cancer Causes Control. 2003; 14(10):959-970.
  10. Michaud D. S. et al. Intakes of fruits and vegetables, carotenoids and vitamins A, E, C in relation to the risk of bladder cancer in the ATBC cohort study. Br J Cancer. 2002; 87(9):960-965.
  11. Flood A. et al. Fruit and vegetable intakes and the risk of colorectal cancer in the Breast Cancer Detection Demonstration Project follow-up cohort. Am J Clin Nutr. 2002; 75(5):936-943.
  12. Michels K. B. et al. Prospective study of fruit and vegetable consumption and incidence of colon and rectal cancers. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(21):1740-1752.
  13. Larsson S. C. et al. Fruit and vegetable consumption and risk of bladder cancer: a prospective cohort study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17(9):2519-2522.
  14. Michels K. B. et al. Diet and breast cancer: a review of the prospective observational studies. Cancer. 2007; 109(12):2712-2749.
  15. Freedman N. D. et al. Fruit and vegetable intake and gastric cancer risk in a large United States prospective cohort study. Cancer Causes Control. 2008; 19(5):459-467.
  16. George S. M. et al. Fruit and vegetable intake and risk of cancer: a prospective cohort study. Am J Clin Nutr. 2009; 89(1):347-353.
  17. Holick C. N. et al. Intake of fruits and vegetables, carotenoids, folate, and vitamins A, C, E and risk of bladder cancer among women (United States). Cancer Causes Control. 2005; 16(10):1135-1145.
  18. Koushik A. et al. Fruits, vegetables, and colon cancer risk in a pooled analysis of 14 cohort studies. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(19):1471-1483.
  19. Larsson S. C. et al. Fruit and vegetable consumption in relation to pancreatic cancer risk: a prospective study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(2):301-305.
  20. McCullough M. L. et al. A prospective study of fruits, vegetables, and risk of endometrial cancer. Am J Epidemiol. 2007;166(8):902-911.
  21. Rohrmann S. et al. Fruit and vegetable consumption and lymphoma risk in the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Cancer Causes Control. 2007; 18(5):537-549.
  22. Weikert S. et al. Fruits and vegetables and renal cell carcinoma: findings from the European prospective investigation into cancer and nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2006; 118(12):3133-3139.
  23. Boffetta P. et al. Fruit and vegetable intake and overall cancer risk in the European Prospective Investigation Into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst. 2010; 102(8):529-37.
  24. Riboli E. and Norat T. Epidemiologic evidence of the protective effect of fruit and vegetables on cancer risk. Am J Clin Nutr. 2003; 78(3):559-569.
  25. Michaud D. S. et al. Fruit and vegetable intake and incidence of bladder cancer in a male prospective cohort. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(7):605-613.
  26. Kirsh V. A. et al. Prospective study of fruit and vegetable intake and risk of prostate cancer. J Natl Cancer Inst. 2007; 99(15):1200-1209.
  27. Giovannucci E. et al. A prospective study of tomato products, lycopene, and prostate cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(5):391-398.
  28. Ross A. C. Vitamin A and retinoids. In: Shils M, Olson JA, Shike M, Ross AC. ed. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:305-327.
  29. Bohlke K. et al. Vitamins A, C and E and the risk of breast cancer: results from a case-control study in Greece. Br J Cancer. 1999; 79(1):23-29.
  30. Franceschi S. Micronutrients and breast cancer. Eur J Cancer Prev. 1997; 6(6):535-539.
  31. Longnecker M. P. et al. Intake of carrots, spinach, and supplements containing vitamin A in relation to risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997; 6(11):887-892.
  32. Michels K. B. et al. Dietary antioxidant vitamins, retinol, and breast cancer incidence in a cohort of Swedish women. Int J Cancer. 2001; 91(4):563-567.
  33. Zhang S. et al. Dietary carotenoids and vitamins A, C, and E and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(6):547-556.
  34. Ching S. et al. Serum levels of micronutrients, antioxidants and total antioxidant status predict risk of breast cancer in a case control study. J Nutr. 2002; 132(2):303-306.
  35. Hulten K. et al. Carotenoids, alpha-tocopherols, and retinol in plasma and breast cancer risk in northern Sweden. Cancer Causes Control. 2001; 12(6):529-537.
  36. Dorgan J. F. et al. Relationships of serum carotenoids, retinol, alpha-tocopherol, and selenium with breast cancer risk: results from a prospective study in Columbia, Missouri (United States). Cancer Causes Control. 1998; 9(1):89-97.
  37. Comstock G. W. and Helzlsouer K. J. Preventive nutrition and lung cancer. In: Bendich A, Decklebaum RJ, eds. Preventive Nutrition: The Comprehensive Guide for Health Professionals. 2nd ed. Totowa: Humana Press Inc; 2001:97-129.
  38. Omenn G. S. et al. Effects of a combination of beta carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996; 334(18):1150-1155.
  39. The Alpha-Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study Group. The effect of vitamin E and beta carotene on the incidence of lung cancer and other cancers in male smokers. N Engl J Med. 1994; 330(15):1029-1035.
  40. Hennekens C. H. et al. Lack of effect of long-term supplementation with beta carotene on the incidence of malignant neoplasms and cardiovascular disease. N Engl J Med. 1996; 334(18):1145-1149.
  41. Lee I.-M. et al. Beta-carotene supplementation and incidence of cancer and cardiovascular disease: the Womens´ Health Study. J Natl Cancer Inst. 1999; 91:2102-2109.
  42. EFSA Panel on Food Additives and Nutrient Sources added to Food. Statement on the safety of beta-carotene use in heavy smokers. EFSA Journal 2012; 10(12):2953.
  43. Jacobson E. L. Niacin deficiency and cancer in women. J Am Coll Nutr. 1993; 12(4):412-416. 44. Negri E. et al. Selected micronutrients and oral and pharyngeal cancer. Int J Cancer. 2000; 86(1):122-127.
  44. Franceschi S. et al. Role of macronutrients, vitamins and minerals in the aetiology of squamous-cell carcinoma of the oesophagus. Int J Cancer. 2000; 86(5):626-631.
  45. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Folate. Dietary Reference Intakes: Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington, D.C.: National Academy Press; 1998:196-305.
  46. Su L. J. and Arab L. Nutritional status of folate and colon cancer risk: evidence from NHANES I epidemiologic follow-up study. Ann Epidemiol. 2001; 11(1):65-72.
  47. Terry P. et al. Dietary intake of folic acid and colorectal cancer risk in a cohort of women. Int J Cancer. 2002; 97(6):864-867.
  48. Herbert V. Folic acid. In: Shils M, Olson JA, Shike M, Ross AC, eds. Modern Nutrition in Health and Disease. 9th ed. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins; 1999:433-446.
  49. Giovannucci E. et al. Alcohol, low-methionine-low-folate diets, and risk of colon cancer in men. J Natl Cancer Inst. 1995; 87(4):265-273.
  50. Slattery M. L. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase, diet, and risk of colon cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8(6):513-518.
  51. Ma J. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism, dietary interactions, and risk of colorectal cancer. Cancer Res. 1997; 57(6):1098-1102.
  52. Choi S. W. and Mason J. B. Folate and carcinogenesis: an integrated scheme. J Nutr. 2000; 130(2): 29-132.
  53. Kim Y. I. et al. Effects of folate supplementation on two provisional molecular markers of colon cancer: a prospective, randomized trial. Am J Gastroenterol. 2001; 96(1):184-195.
  54. Cravo M. L. et al. Effect of folate supplementation on DNA methylation of rectal mucosa in patients with colonic adenomas: correlation with nutrient intake. Clin Nutr. 1998; 17(2):45-49.
  55. Cole B. F. et al. Folic acid for the prevention of colorectal adenomas: a randomized clinical trial. JAMA. 2007; 297(21):2351-2359.
  56. Figueiredo J. C. et al. Folic acid and risk of prostate cancer: results from a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst. 2009; 101(6):432-435.
  57. Wu K. et al. A randomized trial on folic acid supplementation and risk of recurrent colorectal adenoma. Am J Clin Nutr. 2009; 90(6):1623-1631.
  58. Logan R. F. et al. Aspirin and folic acid for the prevention of recurrent colorectal adenomas. Gastroenterology. 2008; 134(1):29-38.
  59. Clarke R. et al. Effects of lowering homocysteine levels with B vitamins on cardiovascular disease, cancer, and cause-specific mortality: Meta-analysis of 8 randomized trials involving 37 485 individuals. Arch Intern Med. 2010; 170(18):1622-1631.
  60. Kim YI. Does a high folate intake increase the risk of breast cancer? Nutr Rev. 2006; 64(10):468-475.
  61. Rohan T. E. et al. Dietary folate consumption and breast cancer risk. J Natl Cancer Inst. 2000; 92(3): 266-269.
  62. Sellers T. A. et al. Dietary folate intake, alcohol, and risk of breast cancer in a prospective study of postmenopausal women. Epidemiology. 2001; 12(4):420-428.
  63. Zhang S. et al. A prospective study of folate intake and the risk of breast cancer. JAMA. 1999; 281(17):1632-1637.
  64. Fenech M. Micronucleus frequency in human lymphocytes is related to plasma vitamin B12 and homocysteine. Mutat Res. 1999; 428(1-2):299-304.
  65. Wu K. et al. A prospective study on folate, B12, and pyridoxal 5'-phosphate (B6) and breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8(3):209-217.
  66. Lajous M. Folate, vitamin B(6), and vitamin B(12) intake and the risk of breast cancer among Mexican women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15(3):443-448.
  67. Shrubsole M. J. et al. Dietary folate intake and breast cancer risk: results from the Shanghai Breast Cancer Study. Cancer Res. 2001; 61(19):7136-7141.
  68. Lajous M. Folate, vitamin B12 and postmenopausal breast cancer in a prospective study of French women. Cancer Causes Control. 2006; 17(9):1209-1213.
  69. Carr A. C. and Frei B. Toward a new recommended dietary allowance for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans. Am J Clin Nutr. 1999; 69(6):1086-1107.
  70. Kromhout D. Essential micronutrients in relation to carcinogenesis. Am J Clin Nutr. 1987; 45(5): 1361-1367.
  71. Cho E. et al. Intakes of vitamins A, C and E and folate and multivitamins and lung cancer: a pooled analysis of 8 prospective studies. Int J Cancer. 2006; 118(4):970-978.
  72. Zhang S. et al. Dietary carotenoids and vitamins A, C, and E and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 1999; 91(6):547-556.
  73. Michels K. B. et al. Dietary antioxidant vitamins, retinol, and breast cancer incidence in a cohort of Swedish women. Int J Cancer. 2001; 91(4):563-567.
  74. Tsugane S. and Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence. Gastric Cancer. 2007; 10(2):75-83.
  75. Liu C. and Russell R. M. Nutrition and gastric cancer risk: an update. Nutr Rev. 2008; 66(5):237-249.
  76. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Vitamin C. Dietary Reference Intakes for Vitamin C, Vitamin E, Selenium, and Carotenoids. Washington D.C.: National Academy Press; 2000:95-185.
  77. Feiz H. R. and Mobarhan S. Does vitamin C intake slow the progression of gastric cancer in Helicobacter pylori-infected populations? Nutr Rev. 2002; 60(1):34-36.
  78. ChuangC. H. et al. Adjuvant effect of vitamin C on omeprazole-amoxicillin-clarithromycin triple therapy for Helicobacter pylori eradication. Hepatogastroenterology. 2007; 54(73):320-324.
  79. Gaziano J. M. et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301(1):52-62.
  80. Blutt S. E. and Weigel N. L. Vitamin D and prostate cancer. Proc Soc Exp Biol Med. 1999; 221(2):89-98.
  81. Garland C. F. et al. Calcium and vitamin D. Their potential roles in colon and breast cancer prevention. Ann N Y Acad Sci. 1999; 889:107-119.
  82. Terry P. Dietary calcium and vitamin D intake and risk of colorectal cancer: a prospective cohort study in women. Nutr Cancer. 2002; 43(1):39-46.
  83. Martinez M. E. et al. Calcium, vitamin D, and the occurrence of colorectal cancer among women. J Natl Cancer Inst. 1996; 88(19):1375-1382.
  84. Kearney J. et al. Calcium, vitamin D, and dairy foods and the occurrence of colon cancer in men. Am J Epidemiol. 1996; 143(9):907-917.
  85. Bostick R. M. et al. Relation of calcium, vitamin D, and dairy food intake to incidence of colon cancer among older women. The Iowa Women's Health Study. Am J Epidemiol. 1993; 137(12):1302-1317.
  86. McCullough M. L. et al. Calcium, vitamin D, dairy products, and risk of colorectal cancer in the Cancer Prevention Study II Nutrition Cohort (United States). Cancer Causes Control. 2003; 14(1):1-12.
  87. Peters U. et al. Vitamin D, calcium, and vitamin D receptor polymorphism in colorectal adenomas. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001; 10(12):1267-1274.
  88. Holt P. R. et al. Colonic epithelial cell proliferation decreases with increasing levels of serum 25-hydroxy vitamin D. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2002; 11(1):113-119.
  89. Feskanich D. et al. Plasma vitamin D metabolites and risk of colorectal cancer in women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004; 13(9):1502-1508.
  90. Wactawski-Wende J. et al. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006; 354(7):684-696.
  91. Holick M. F. Calcium plus vitamin D and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med. 2006; 354(21): 2287-2288.
  92. Gorham E. D. et al. Vitamin D and prevention of colorectal cancer. J Steroid Biochem Mol Biol. 2005; 97(1-2):179-194.
  93. Grant W. B. An ecologic study of dietary and solar ultraviolet-B links to breast carcinoma mortality rates. Cancer. 2002; 94(1):272-281.
  94. John E. M. et al. Vitamin D and breast cancer risk: the NHANES I Epidemiologic follow-up study, 1971-1975 to 1992. National Health and Nutrition Examination Survey. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8(5):399-406.
  95. Shin M. H. et al. Intake of dairy products, calcium, and vitamin d and risk of breast cancer. J Natl Cancer Inst. 2002; 94(17):1301-1311.
  96. Lowe L. C. et al. Plasma 25-hydroxy vitamin D concentrations, vitamin D receptor genotype and breast cancer risk in a UK Caucasian population. Eur J Cancer. 2005; 41(8):1164-1169.
  97. Bertone-Johnson E. R. et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D and risk of breast cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2005; 14(8):1991-1997.
  98. Garland C. F. et al. Vitamin D and prevention of breast cancer: pooled analysis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007; 103(3-5):708-711.
  99. Ahonen M. H. et al. Prostate cancer risk and prediagnostic serum 25-hydroxyvitamin D levels. (Finland). Cancer Causes Control. 2000; 11(9):847-852.
  100. Corder E. H. et al. Vitamin D and prostate cancer: a prediagnostic study with stored sera. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1993; 2(5):467-472.
  101. Braun M. M. et al. Prostate cancer and prediagnostic levels of serum vitamin D metabolites (Maryland, United States). Cancer Causes Control. 1995; 6(3):235-239.
  102. Nomura A. M. et al. Serum vitamin D metabolite levels and the subsequent development of prostate cancer (Hawaii, United States). Cancer Causes Control. 1998; 9(4):425-432.
  103. Gann P. H. et al. Circulating vitamin D metabolites in relation to subsequent development of prostate cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996; 5(2):121-126.
  104. Tuohimaa P. et al. Both high and low levels of blood vitamin D are associated with a higher prostate cancer risk: a longitudinal, nested case-control study in the Nordic countries. Int J Cancer. 2004; 108(1): 104-108.
  105. Food and Nutrition Board, Institute of Medicine. Vitamin E. Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids. Washington D.C.: National Academy Press; 2000:186-283.
  106. Slatore C. G. et al. Long-term use of supplemental multivitamins, vitamin C, vitamin E, and folate does not reduce the risk of lung cancer. Am J Respir Crit Care Med. 2008; 177(5):524-530.
  107. Lee I. M. et al. Vitamin E in the primary prevention of cardiovascular disease and cancer: the Women's Health Study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005; 294(1):56-65.
  108. Alkhenizan A. and Hafez K. The role of vitamin E in the prevention of cancer: a meta-analysis of randomized controlled trials. Ann Saudi Med. 2007; 27(6):409-414.
  109. Heinonen O. P. et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst. 1998; 90(6):440-446.
  110. Gaziano J. M. et al. Vitamins E and C in the prevention of prostate and total cancer in men: the Physicians' Health Study II randomized controlled trial. JAMA. 2009; 301(1):52-62.
  111. Klein E. A. et al. SELECT: the next prostate cancer prevention trial. Selenum and Vitamin E Cancer Prevention Trial. J Urol. 2001; 166(4):1311-1315.
  112. National Cancer Institute. Review of Prostate Cancer Prevention Study Shows No Benefit for Use of Selenium and Vitamin E Supplements. Available at: http://www.cancer.gov/newscenter/pressreleases/SELECTresults2008.
  113. Lippman S. M. et al. Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2009; 301(1):39-51.
  114. Klein E. A. et al. Vitamin E and the risk of prostate cancer: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA. 2011; 306(14):1549-1556.