opinión experta

Mejorando el diseño y los análisis de los estudios clínicos sobre los efectos de los nutrientes

febrero 15, 2014

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Dr. Robert P. Heaney, Centro de Investigación de la Osteoporosis, Universidad de Creighton, EE. UU.

«La relación entre el consumo de nutrientes y el riesgo de que se produzcan daños por deficiencia o toxicidad se puede expresar en una curva en forma de U: el riesgo de deficiencia disminuye conforme aumenta el consumo hasta lo que se considera normal- mente un rango adecuado de consumo (cantidad diaria recomendada). Por encima de este rango (nivel superior de ingesta tolerable) se presentan efectos tóxicos o farma- cológicos y por lo tanto el riesgo vuelve a aumentar. Si examinamos la curva, está claro que la respuesta ante un cambio en el consumo de nutrientes depende del estado nutricional inicial del individuo. Si partimos de una deficiencia, el aumento producirá un beneficio observable o una reducción del riesgo. Si las necesidades están cubiertas, dicho aumento a menu- do no producirá beneficio alguno y si el nivel de los nutrientes es alto, el aumento podría aumentar el riesgo de toxicidad o disminuir el beneficio neto. Esto es tan obvio que no debería ser necesario mencionarlo. Sin embargo, cientos de estudios sobre los efectos de los nutrientes no han observado ningún efecto o incluso han documentado efectos adversos de las intervenciones nutricionales, casi siempre sin hacer siquiera referencia al estado inicial que prevalecía en la muestra del estudio. Asimismo, las revisiones sistemáticas y los metaanálisis a menudo han reunido estudios que usan diferentes dosis y diferentes valores iniciales, normalmente sin referencias a la relación entre la dosis de nutrientes y la respuesta.

Puesto que los estudios clínicos sobre nutrición generalmente se centran en los beneficios, sería útil concen- trarse en la mitad izquierda de la relación dosis-respuesta, donde aparecen beneficios por el consumo en forma de curva sigmoidea: el final del extremo izquierdo de la curva a menudo es plano, es decir, el aumen- to del consumo o la dosis produce pocos efectos hasta que el consumo alcanza la rama ascendente de la curva. En cambio, en el extremo derecho de la curva se producen pocos efectos por un consumo aún mayor puesto que los sistemas de respuesta bioquímica se saturan y no son capaces de producir más efectos cuando se ven expuestos a un gran consumo. Para la mayoría de las reacciones bioquímicas y los efectos de los medicamentos, la curva sigmoidea se extiende aproximadamente a lo largo de tres órdenes de magni- tud, y puesto que la dosis humana para los medicamentos probados a menudo se centra en la región media de esta curva, donde la línea es casi recta, las respuestas clínicas a los medicamentos a menudo se tratan como si tuvieran características lineales. Con los nutrientes, sin embargo, la totalidad de la sigmoide está normalmente comprendida dentro de un consumo que abarca una sola orden de magnitud (p. ej., el rango del consumo humano de calcio se extiende de los 200 a los 2000 mg/día). Si cambiar el consumo de un nutriente tiene efectos fisiológicos, se encontrarán dentro de ese rango relativamente estrecho. Una consi- deración clave que se extrae de la forma sigmoidea de la curva es la necesidad de localizar la intervención, de manera que el estado/consumo inicial se elige para que quede a la izquierda de la rama ascendente y que el cambio en el consumo sea suficientemente grande para abarcar toda o la mayor parte de la región de la respuesta. Sin embargo, hay varios estudios que han caído en la trampa de trabajar sobre todo en el extremo inferior o superior de la curva de respuesta, usando dosis de nutrientes demasiado bajas para medir los efectos o usando dosis adecuadas pero en individuos que ya tenían un nivel suficiente de nutrien- tes. Puesto que el paso de un estado inadecuado a uno adecuado se da en algún punto del rango del consu- mo plausible, los estudios que han tratado de detectar y cuantificar ese efecto deberían centrarse en el rango de consumo en el que se da dicho paso. La respuesta al cambio de consumo, para muchos o incluso puede que la mayoría de los nutrientes, no puede tratarse de forma segura como si fuera lineal.

Dada la realidad de las curvas dosis-respuesta de los nutrientes con forma de U y de S, sería útil sugerir varias reglas a tener en cuenta cuando se diseñan (o se interpretan) estudios para evaluar los efectos de nutrientes específicos:

1. El nivel de nutrientes inicial debe medirse, debe usarse como criterio de participación en el estudio y debe constar en el informe del ensayo;

2. La intervención (p. ej., el cambio en la exposición a los nutrientes o en su consumo) debe ser lo sufici- entemente amplia para cambiar el nivel de nutrientes y debe cuantificarse mediante los análisis apropiados;

3. El cambio en el nivel de nutrientes producido en los participantes de los ensayos debe medirse y constar en el informe del ensayo;

4. La hipótesis que se debe demostrar es que un cambio en el nivel de nutrientes (no solo en la dieta) pro- duce los efectos buscados. Puesto que el consumo de nutrientes (p. ej., la suplementación) puede relacio- narse con problemas de adherencia, diferentes capacidades de absorción y diferencias biológicas intrínsecas en el grado de respuesta, la atención debe centrarse en el cambio producido en el estado del nutriente
(p. ej., midiendo las concentraciones del nutriente en la sangre al principio y al final del estudio) como variable independiente;


5. El estado de los conutrientes debe optimizarse para asegurar que el nutriente probado es el único factor limitante relacionado con la nutrición de la respuesta. Puesto que los nutrientes interactúan entre ellos y la capacidad del organismo de responder ante uno a menudo depende del nivel de otros (p. ej., los efectos del calcio a menudo necesitan vitamina D para expresarse y el aumento del hueso en respuesta al calcio y a la suplementación con vitamina D depende del consumo de proteínas), es importante que el estado nutricional de los participantes en cuanto a todos los nutrientes relacionados sea el óptimo para estudiar el efecto que tiene la mejora del estado del nutriente en cuestión.

Es sorprendente con qué frecuencia se desconocen o se pasan por alto estas reglas a la hora de diseñar estudios o analizar sus resultados. Sin embargo, los investigadores a menudo se limitan a afirmar “el nutri- ente X no causó efectos en el sistema Y”, muchas veces sugiriendo que el caso está cerrado. Solo unos pocos estudios con resultados nulos que a menudo se dan con relación a varios efectos del nutriente afirman “el cambio en el estado del nutriente X del nivel A al B no tuvo efecto en el resultado Y”. Además, puesto que los valores iniciales cambian de un sujeto a otro, dando lugar a respuestas diversas, los resultados medios en un grupo de intervención a menudo desdibujan, si no ocultan totalmente, el efecto real subya- cente. Estas consideraciones nos llevan a un segundo grupo de criterios guía para los estudios agrupados en revisiones sistemáticas y metaanálisis, que ahora mismo se hacen principalmente usando criterios metodo- lógicos más que biológicos:

1. Los estudios individuales seleccionados para revisión o metaanálisis deben haber cumplido con los crite- rios para los ensayos sobre nutrientes que aparecen arriba;

2. Todos los estudios incluidos deben haber partido de valores iniciales iguales o similares del estado de los nutrientes;

3. Todos los estudios incluidos deben usar dosis iguales o muy similares;

4. Todos los estudios incluidos deben haber usado la misma forma química del nutriente y, si se usan ali- mentos como vehículo para el nutriente estudiado, todos los estudios deben haber usado la misma matriz alimentaria;

5. Todos los estudios incluidos deben tener el mismo estado de conutrientes;

6. Todos los estudios incluidos deben haber tenido aproximadamente periodos similares de exposición al consumo modificado.

Básicamente, los criterios se reducen a “cada oveja con su pareja”. La regla número 5, por ejemplo, no ha sido tenida en cuenta por ninguna revisión sistemática ni metaanálisis que yo conozca. En cualquier caso, si no se contemplan estas reglas, ya sea en estudios individuales o en revisiones sistemáticas y metaanálisis, se producirán resultados sesgados que tenderán a ser nulos. Se podría objetar que estas reglas son difíciles de cumplir, que puede que no tengamos el conocimiento necesario para aplicarlas aunque queramos hacer- lo. Los nutrientes son heterogéneos. No todas las reglas sugeridas tienen la misma importancia para todos los nutrientes. Es posible, por ejemplo, que el estado de los conutrientes sea menos importante para el nutriente A que para el nutriente B. Sin embargo, cada regla refleja características que los investigadores necesitan tener en cuenta e incluir en el diseño y en el análisis. Asimismo, las reglas van más allá del diseño del estudio: Primero, nos permiten entender por qué los estudios sobre agentes realmente eficaces pueden resultar nulos, especialmente si las reglas no han sido, o no han podido ser, tenidas en cuenta. Segundo, en el caso de las revisiones sistemáticas y de los metaanálisis, las reglas deberían disuadirnos de continuar citando estudios como prueba de determinadas conclusiones cuando, si miramos hacia atrás, nos damos cuenta de que puede que estos estudios hayan probado las hipótesis relacionadas de forma inadecuada. Y tercero, las reglas ayudan a perfilar una agenda de investigación, ya que identifican lo que es necesario saber para llevar a cabo ensayos clínicos realmente informativos sobre los efectos de los nutrientes».

Basado en: Heaney R. P. Guidelines for optimizing design and analysis of clinical studies of nutrient effects. Nutrition Reviews. 2013; 72(1):48–54.