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Micronutrientes y el envejecimiento celular

enero 1, 2014

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El envejecimiento de las células es un proceso complejo en el que pueden estar involucrados numerosos factores. Los telómeros desempeñan un papel importante en este proceso. Estas estructuras se sitúan en los extremos de los cromosomas y están formadas por secuencias repetidas de ADN y proteínas asociadas (histonas) que actúan como una especie de cubierta protectora que estabiliza el ADN. Cuando se produce la duplicación del ADN durante la división celular, algunas de las unidades constituyentes del ADN en los extremos de los cromosomas (nucleótidos) no se copian, lo que hace que los telómeros de las nuevas cadenas de ADN sean cada vez más cortos con cada replicación celular. El acortamiento progresivo de los telómeros modifica el patrón de activación de los genes en las células, estas se duplican más lentamente, luego dejan de duplicarse (senescencia) y finalmente se mueren (apoptosis). Este proceso de envejecimiento celular se ve frenado por una enzima, la telomerasa, que forma los telómeros añadiendo a los extremos de la nueva cadena de ADN nucleótidos que, de otro modo, se perderían. Con ello se consigue retrasar el envejecimiento y la muerte celular. Los estudios han demostrado que los micronutrientes influyen positivamente tanto en la longitud de los telómeros como en la cantidad y la actividad de la telomerasa, dos factores que determinan el número de veces que se puede dividir la célula.

Las únicas partes del cuerpo humano en las que se detecta la presencia de telome- rasa son las células, que se renuevan permanentemente como células progenitoras (células madre), células sexuales (germinales) y células tumorales. Los telómeros de estas últimas son más cortos, pero poseen mayor cantidad de telomerasa. Este hecho, unido a la genética especial de las células tumorales, hace que estas células no envejezcan naturalmente y se dividan indefinidamente. Por un lado, la investi- gación espera poder estimular la síntesis y la actividad de la telomerasa en las células sanas del organismo para frenar el envejecimiento. Por otro, se están buscando mecanismos para detener la actividad de la telomerasa en las posibles células tumorales y evitar así la formación de otras nuevas. Los micronutrientes podrían influir en la regulación de la telomerasa. Además de eso, los micronutrientes antioxidantes podrían proteger los telómeros frente a los daños causados por el estrés oxidativo y, por lo tanto, contribuir a alargar la vida de las células.

Protección de los telómeros con antioxidantes

Cada vez que la célula se divide y se replica el ADN portador de la información genética, los cromosomas pierden fragmentos de los complejos funcionales (telómeros) que protegen sus extremos. Los telómeros aumentan la estabilidad de la información genética y son indispensables para la capacidad de división (replicación) de las células. El acortamiento de los telómeros que tiene lugar con la división celular produce una alteración de ADN, de sus proteínas asociadas ( histonas) y de la expresión de los genes localizados en las proximidades de los telómeros. Cuando los extremos de los cromosomas alcanzan una longitud crítica, las células pierden su capacidad de replicarse y mueren (apoptosis). Las conclusiones de numerosos estu- dios in vitro apuntan a que la longitud de los telómeros está relacionada con el proceso de envejecimiento: cuanto más rápido sea el acortamiento de los telómeros, más corta será la vida de la célula (1). Al mismo tiempo, la pérdida gradual de telómeros parece aumentar el riesgo de alteraciones en los genes y la apa- rición de enfermedades que reducen la esperanza de vida (2-5). Aparte del número limitado de divisiones celulares, la longitud de los telómeros también depende de la acción del estrés oxidativo. Los daños oxidativos en las proteínas que están asociadas con los telómeros y que interactúan, entre otros, con las enzimas reparadoras del ADN (6), pueden provocar un rápido acortamiento de los extremos de los cromosomas (7). En este sentido, los telómeros parecen reaccionar de manera especialmente sensible a los radicales libres en comparación con otros segmentos del ADN (8). La formación de radicales libres se ve favorecida por la inflamación (9) y por factores ambientales como la radiación ultravioleta, el ozono, la contaminación y el tabaco. De ahí que los micronutrientes con propiedades antioxidantes puedan contrar- restar la formación de radicales libres o neutralizar el efecto de los mismos y proteger así los telómeros de los daños oxidativos y del envejecimiento prematuro.

El análisis de los datos de un estudio de cohortes realizado con parejas de hermanas mostró que el consumo elevado de vitamina C y E y de betacaroteno, tanto a partir de los alimentos como de complementos alimenticios, estaba asociado con unos telómeros más largos en los leucocitos (glóbulos blancos) en com- paración con las mujeres con un consumo más pobre de vitaminas (10). Asimismo, una mayor ingesta de vitamina B12, que aumenta la disponibilidad del antioxidante glutatión, también se relacionó con unos telómeros más largos. Un estudio de casos y controles llevado a cabo con más de 200 mujeres indicó que aquellas participantes con un aporte insuficiente de micronutrientes antioxidantes después de la menopausia tenían unos telómeros más cortos y un mayor riesgo de cáncer de mama (11).

Las propiedades antioxidantes y antiinflamatorias de los ácidos grasos omega-3 ácido docosahexanoico (DHA) y ácido eicosapentanoico (EPA) podrían ayudar a prevenir el acortamiento de los telómeros en las células implicadas en la defensa contra la inflamaciones (12). Un estudio de cohortes con más de 600 sujetos demostró que unos niveles plasmáticos altos de DHA y EPA estaban asociados con un menor acortamiento de los telómeros (13). En un estudio aleatorizado controlado realizado con hombres sanos con sobrepeso y escasa actividad física, el aumento de la ingesta de ácidos grasos omega-3 y la disminución del consumo de ácidos grasos omega-6 dio como resultado un alargamiento de los telómeros (14). Un estudio aleatorizado controlado en pacientes con deterioro cognitivo leve sugirió que el suministro selectivo de DHA podía aumen- tar la concentración de DHA en los glóbulos rojos y reducir el acortamiento de los telómeros en las células (15).

Los resultados de estudios in vitro y experimentos en animales han proporcionado pruebas de que el mag- nesio y el zinc podrían contribuir a proteger los telómeros mediante la reducción del estrés oxidativo y la inflamación (12, 16). En un estudio de cohortes se observaron unos telómeros más largos en mujeres con un aporte adecuado de magnesio (10).

Protección de los telómeros con vitamina D y vitaminas B

El estrés oxidativo y la inflamación son factores determinantes en el proceso biológico del envejecimiento y parecen guardar una estrecha relación con los telómeros. Por tanto, es posible que las propiedades anti- inflamatorias de la vitamina D también ayuden a proteger contra un acortamiento de los telómeros en los linfocitos (glóbulos blancos) (17). En el marco de un estudio de cohortes realizado a gran escala con geme- los, se midieron los niveles sanguíneos de vitamina D y la longitud de los telómeros de los leucocitos en un subgrupo de 2160 mujeres (18). Los resultados mostraron que unos valores séricos de vitamina D más altos estaban asociados con unos telómeros más largos. Unos telómeros cortos se consideran factores de riesgo de enfermedades cardiovasculares (19). El supuesto efecto preventivo de la vitamina D sobre las enferme- dades cardiovasculares que se ha demostrado en los estudios se explicaría por la acción estabilizadora de esta vitamina en los telómeros: la vitamina D reduce los mediadores proinflamatorios (como el TNF-alfa o la interleucina 2) que aparentemente provocan daños en los telómeros (18). Asimismo, un estudio de casos y controles con personas que padecían la enfermedad autoinmune lupus eritematoso mostró, por un lado, una correlación entre la deficiencia de vitamina D y unos telómeros más cortos y, por otro, un alargamiento posterior de los telómeros al mejorar el aporte de vitamina D (20). Un estudio anterior de casos y controles ya había aportado datos similares con pacientes de hemodiálisis (21).

Los resultados de estudios in vitro han proporcionado indicios de que la vitamina B3 (nicotinamida) podría influir en la longitud de los telómeros por medio de diversos mecanismos que son importantes para la esta- bilidad del ADN. Así, por ejemplo, esta vitamina parece tener un efecto en la formación de enzimas repara- doras del ADN (22-25). También el ácido fólico (vitamina B9) podría tener un papel especial en la forma- ción y el mantenimiento de los telómeros. Esta vitamina forma los precursores de los componentes del ADN (nucleótidos) y favorece la estabilidad del ADN, de sus proteínas asociadas y de los telómeros. Una ingesta insuficiente de ácido fólico a través de la alimentación podría producir un acortamiento de los telómeros debido probablemente al aumento de los daños en el ADN (15, 26). La deficiencia de ácido fólico también podría causar un desequilibrio de los nucleótidos que intervienen en la división celular y, al alterarse la replicación del ADN, ocasionar el acortamiento de los telómeros (27). Los estudios han mostrado que el déficit de ácido fólico reduce la transferencia de grupos metilo (metilación) a ciertos nucleótidos y proteínas asociadas, lo cual puede afectar la regulación de la actividad de los genes encargados, entre otras cosas, de controlar la longitud de los telómeros (28). En las células en las que existe una mayor actividad de la enzima que alarga los telómeros (telomerasa) como, por ejemplo, las células madre, las células germinales, los linfocitos T y ciertas células tumorales, esto puede dar lugar a un alargamiento excesivo de los telómeros (18, 26, 29). Las células con telómeros demasiado largos y ausencia de regulación influida por la metilación parecen ser más propensas a una recombinación de material genético no deseada (30). Además, unos niveles insuficientes de ácido fólico en sangre pueden provocar un aumento de las concentraciones plas- máticas del aminoácido homocisteína (31). El aumento de los niveles de homocisteína se ha asociado con un acortamiento de los telómeros (26). De manera excepcional, en concentraciones muy altas de homocisteína se han observado telómeros largos, algo que posiblemente se pueda atribuir a una menor metilación del ADN y, por tanto, a una menor regulación de los telómeros.

Influencia en la actividad de la telomerasa

La enzima telomerasa regula la formación y la longitud de los telómeros localizados en los extremos de los cromosomas. Estos son indispensables para la estabilidad del ADN, sobre todo en el proceso de replicación del material genético durante la división celular. Las telomerasas no solo contribuyen al alargamiento de los telómeros en las células germinales y las células madre, sino también a la reparación (en determinadas células) de segmentos dañados del ADN. La deficiencia de telomerasa, por tanto, puede provocar una mayor inestabilidad de los cromosomas y una degeneración de las células (en células cancerosas) (32-36). En el otro extremo, una actividad excesiva de esta enzima confiere a las células tumorales la capacidad de rep- licarse indefinidamente. En estas células no se produce la muerte celular programada que ocurre de forma natural (apoptosis), por lo que se multiplican de manera ilimitada. En medicina se está intentando impedir la división de tumores en los que predomina la actividad de la telomerasa con inhibidores de esta enzima (37).

Dado que con cada división celular los extremos de los cromosomas se van haciendo más cortos y esto reduce la vida de la célula, para retrasar el proceso de envejecimiento es importante no solo proteger los telómeros de los daños ( oxidativos), sino también fomentar la actividad de la telomerasa. Los estudios han puesto de manifiesto que la actividad de la telomerasa se puede aumentar introduciendo algunos simples cambios en el estilo de vida (38). Uno de los factores que más influyen es el estrés emocional. La reducción o regulación del estrés (por ejemplo, mediante ejercicios de relajación) puede aumentar sustancialmente la actividad de la telomerasa, disminuir el nivel de colesterol LDL, equilibrar el metabolismo de la diabetes y reducir el sobrepeso.

En cuanto a los micronutrientes que pueden influir más positivamente en la actividad de la telomerasa, la investigación todavía está dando sus primeros pasos. De acuerdo con los resultados de los estudios in vitro, los antioxidantes vitamina E y C podrían estimular la actividad de la telomerasa (39, 40). Lo mismo se podría decir del ácido fólico (vitamina B9) (26, 28). Los estudios realizados en sujetos sanos para deter- minar los efectos de los cambios en la dieta en la actividad enzimática han examinado, entre otras cosas, la ingesta de vitamina E (100 UI al día), vitamina C (2 g al día), ácidos grasos omega-3 (3 g de aceite de pescado al día) y selenio (200 µg) (41). También en pacientes con una forma poco agresiva de cáncer de próstata, que habían cambiado su estilo de vida desde hacía más de cinco años y que consumían muchas frutas y verduras ricas en micronutrientes, se midió una mayor actividad de la telomerasa en las células del sistema inmune (42).

En un estudio aleatorizado controlado llevado a cabo con hombres y mujeres que padecían obesidad severa, los participantes recibieron a diario durante cuatro meses 2000 UI de vitamina D o un placebo (43). En el grupo de la vitamina D, la actividad de la telomerasa de las células mononucleares de sangre periférica au- mentó considerablemente en comparación con el grupo de placebo. Otros estudios sugieren que en pacien- tes con cáncer de ovario, la administración selectiva de vitamina D podrían disminuir la actividad de la telomerasa e inducir la apoptosis de las células cancerosas (44). También se ha sugerido que el magnesio (16) y el zinc podrían estar implicados en la regulación de la actividad de la telomerasa. La capacidad del zinc de modular la telomerasa se ha probado hasta ahora principalmente en células tumorales (45, 46). Los resultados indican que este oligoelemento puede tanto activar como desactivar la telomerasa.

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