Cómo resuelven la inflamación los ácidos grasos de origen marino

Professor Philip Calder, Universidad de Southampton, RU

Nutri-Facts ya informó con anterioridad acerca de la opinión del Dr. Calder sobre la polémica existente en la investigación de los omega-3 (1). Este artículo examinará su larga investigación sobre los efectos de los ácidos grasos omega-3 en la inflamación, una afección que causa varias enfermedades en los seres humanos. Los síntomas característicos de la inflamación son calor, enrojecimiento, hinchazón, dolor y pérdida de función. Si la inflamación aguda se deja sin resolver, pasa a convertirse en crónica y provoca más tarde fibrosis tisular. Se sabe que los ácidos grasos omega-3 eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) reducen la inflamación y favorecen su resolución.

Uno de los pasos clave del proceso inflamatorio es el aumento del suministro de sangre al lugar de la inflamación y una mayor permeabilidad de la pared vascular que permite que el plasma y las moléculas grandes atraviesen el epitelio. Atraídos por quimioatrayentes al lugar de la inflamación, los leucocitos migran desde el torrente sanguíneo al tejido que rodea el sitio dañado. Los leucocitos liberan entonces una serie de mediadores lipídicos (como prostaglandinas, leucotrienos y endocannabinoides), el factor activador de plaquetas, mediadores peptídicos (como las citoquinas), derivados de aminoácidos y varias enzimas. Este cóctel de metabolitos es responsable en gran medida de los signos visibles de la inflamación. La inflamación sin resolver puede dar lugar a afecciones graves como artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal y asma (4).

A nivel celular, se sabe que el núcleo desencadena el proceso inflamatorio como consecuencia de los metabolitos de señalización producidos a partir de una cascada bioquímica que comienza en la membrana celular con los fosfolípidos ligados a la membrana. Las alteraciones en la composición de la membrana producen cambios en la producción de metabolitos lipídicos, el funcionamiento de las vías de transducción de señales y la fluidez y el orden de la membrana. La fluidez de la membrana es importante, ya que permite el tránsito de balsas lipídicas, que se consideran relevantes para iniciar las vías de transducción de señales. El resultado es un fenotipo alterado de células inflamatorias que da lugar, a su vez, a una respuesta inflamatoria.

Los fosfolípidos de las membrana de las células que intervienen en el proceso inflamatorio son ricos en ácidos grasos omega-6. Yaqoob et ál. (8) demostraron que los lípidos de las membrana de las células mononucleares de sangre periférica (CMSP) suelen contener aproximadamente un 10 % de ácido linoleico (C18:2) y un 20 % de ácido araquidónico (ARA C20:4), pero sólo un 0,5 % de EPA y un 2 % de DHA. Sin embargo, la composición cambió radicalmente cuando se administraron a los pacientes 2,1 g de EPA y 1 g de DHA al día durante 12 semanas. Esto produjo una reducción del 20 % en los niveles de ARA y la consecuente sustitución por EPA/DHA.

El ARA es un precursor de los eicosanoides estrechamente implicados en la inflamación. En respuesta a los antagonistas de la inflamación, se libera de los fosfolípidos de la membrana en ácidos grasos libre en el citoplasma de la célula. El ARA libre se convierte entonces en mediadores inflamatorios eicosanoides a través de la ciclooxigenasa (COX), la lipooxigenasa (LOX) y el CYTP450. Además, los fosfolípidos de la membrana activados inician la producción de endocannabinoides proinflamatorios. Estos mecanismos son el blanco de numerosas intervenciones farmacológicas.

Un consumo elevado de ácidos grasos omega-3 aumenta la incorporación en los lípidos de la sangre, las células y los grupos de tejidos. El EPA y el DHA modifican la estructura de las membrana celulares y, por tanto, la función de las proteínas ligadas a las mismas que se utilizan para los receptores, los transportadores, la señalización y como enzimas. Los ácidos grasos omega-3 de origen marino, DHA, EPA y DPA, son mediadores capaces de resolver la inflamación y devolver el tejido a su estado homeostático (2). Estos ácidos grasos funcionan en parte contrarrestando la producción y los efectos de los eicosanoides derivados del ácido araquidónico (ARA) y, en parte, mediante mecanismos independientes de los eicosanoides (4). Podemos identificar 4 mecanismos antiinflamatorios clave del EPA/DHA:

1. Reemplazan parcialmente el ARA en los fosfolípidos de la membrana celular reduciendo las reservas de ARA disponibles para la producción de eicosanoides.

2. También reducen la producción de eicosanoides disminuyendo la eficiencia de las vías LOX y COX.

3. El EPA ligado a la membrana se metaboliza en prostaglandinas de la serie 3 y en tromboxanos de la serie 5, que tienen un efecto inflamatorio mucho más débil que el de los eicosanoides producidos por el ARA.

4. El EPA se metaboliza en resolvinas antiinflamatorias de la serie E, mientras que el DHA se metaboliza en resolvinas y protectinas de la serie D.

Si bien muchos nutrientes poseen efectos antiinflamatorios y antioxidantes, el EPA y el DHA parecen tener efectos muy específicos. Un estudio transversal de población llevado a cabo por Ng et ál. (8) en el que se tuvieron en cuenta los componentes de la dieta, incluidos los micronutrientes, demostró que los aceites de origen marino tienen una acción antiinflamatoria específica en la función pulmonar que protege frente al estrechamiento crónico de las vías respiratorias y mantiene la estructura intersticial y la función de los pulmones.

Los antagonistas de la inflamación (entre los que se encuentran varios polisacáridos bacterianos y grasas saturadas) ejercen su efecto sobre la membrana celular uniéndose al receptor de tipo Toll 4 (TLR4). Esta unión da lugar a la formación de NFκB (factor nuclear κB), que pasa al núcleo. El DHA ha demostrado ser de ayuda para prevenir la unión del antagonista. Esto puede deberse a un efecto directo en la vía NFκB, aunque es más probable que se deba a su capacidad para unirse al receptor de membrana 120 acoplado a la proteína G (GPR120). Este receptor de proteína específico del DHA produce PPARγ (receptor activado por proliferadores de peroxisomas), el cual parece impedir el tránsito del NFκB al núcleo (3, 6, 9). Curiosamente, algunas personas tienen una variante genéticamente disfuncional del GPR120 conocida como R270H (7). Dicha variante no produce los metabolitos antiinflamatorios normales, por lo que se cree que ocasiona resistencia a la insulina y obesidad.

A pesar de que los estudios en animales han demostrado los beneficios de los ácidos grasos omega-3 de origen marino en trastornos inflamatorios como la artritis reumatoide, la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el asma, hasta la fecha sólo existe evidencia clínica para la artritis reumatoide en seres humanos. La evidencia de los beneficios en la EII y en el asma es esperanzadora pero inconsistente, por lo que se necesita una investigación más amplia (4). En resumen, el Dr. Calder ha conseguido explicar el modo en que los ácidos grasos omega-3 de origen marino son capaces de resolver los efectos de la inflamación. Algunos beneficios clínicos, como en el caso de la artritis, ya están claros, mientras que otros requieren más ensayos clínicos.