Funciones demostradas y potenciales de la vitamina C

La vitamina C (ácido ascórbico) es un micronutriente esencial necesario para la función metabólica del organismo. Esta vitamina actúa como cofactor para varias enzimas que intervienen en la síntesis del colágeno, la carnitina y los neurotransmisores. Además de la activación enzimática, se cree que las principales funciones de la vitamina C son la reducción del estrés oxidativo y la función inmune, lo que sugiere su posible eficacia preventiva en las enfermedades cardiovasculares, el cáncer, el deterioro cognitivo asociado a la edad y el resfriado común. Existe una creciente evidencia de que esta vitamina no actúa únicamente como antioxidante, sino que también es capaz de afectar las vías de señalización sensibles a la reducción / oxidación, modulando la expresión génica y regulando la diferenciación celular.

Los datos proporcionados por los estudios de intervención que investigan la eficacia de la suplementación con vitamina C en la prevención de enfermedades multifactoriales son contradictorios. El hecho de que no se hayan considerado algunas características específicas del metabolismo de la vitamina C ha dado lugar a estudios en los que se clasifica de forma errónea a los participantes según sus niveles de esta vitamina. Aparentemente, los efectos beneficiosos son más notorios en personas con unos niveles bajos de vitamina C en sangre, como los fumadores o aquellas que están expuestas a situaciones asociadas con un alto grado de estrés oxidativo. Encuestas recientes de consumo han demostrado que una gran parte de las poblaciones de los países desarrollados no recibe un aporte suficiente de vitamina C. Son necesarios más estudios para determinar cómo actúa exactamente esta vitamina, por ejemplo, en la reducción del daño oxidativo del ADN, así como en la modulación de la expresión génica y la función celular.

Metabolismo y deficiencia A pesar de que la mayoría de los animales son capaces de sintetizar grandes cantidades de vitamina C, los humanos perdieron esta capacidad hace aproximadamente 40 millones de años como consecuencia de una serie de mutaciones que inactivaron un gen encargado de codificar una enzima clave en la ruta biosintética de la vitamina C (1). Las fuentes naturales más ricas son las frutas y los vegetales, si bien también está presente en algunas carnes, especialmente el hígado. La vitamina C se absorbe en su forma reducida (ácido ascórbico) y su forma oxidada (ácido dehidroascórbico) a lo largo de todo el intestino delgado por difusión facilitada a través de un transportador activo dependiente de sodio (SVCT1) (2). Una vez absorbida, la vitamina circula en su mayor parte de forma libre y está disponible como agente reductor en la sangre y los fluidos intersticiales. Viaja directamente a los tejidos por medio de un transportador dependiente de sodio (SVCT2). La cantidad de vitamina C que se puede absorber en cualquier momento está limitada por la función del SVCT1. Por consiguiente, unas dosis superiores a unos 400 mg/día producen una saturación plasmática y la excreción por la orina del exceso de vitamina C absorbida (3), especialmente si se combina con una dieta saludable y/o se consume más de una vez al día. Con una dosis única diaria de 100 mg se logra la saturación de los tejidos; sin embargo, se requiere una ingesta de cantidades superiores (500 mg/ día) para conseguir la saturación plasmática y la máxima protección antioxidante (4). Unos niveles en plasma de vitamina C de 40–60 micromoles se consideran saludables, aunque se puede aumentar esta dosis con cantidades diarias de 250 mg o superiores (3). Un nivel plasmático por debajo de aproximada-mente 28 micromoles se considera pobre o ligeramente deficiente, y un nivel inferior a los 11 micromoles se considera deficiente. La ingesta de vitamina C actualmente recomendada en Estados Unidos para hacer frente al estrés oxidativo y el metabolismo de la vitamina C es de 75 mg/día para las mujeres adultas,
90 mg/día para los hombres y 125 mg/día para los fumadores (5). No obstante, muchos expertos opinan que la ingesta recomendada de vitamina C es varios órdenes de magnitud demasiado baja como para propiciar la función óptima de la vitamina C (6).

La deficiencia de vitamina C puede derivar en síntomas físicos como la tumefacción de las extremidades, encías sangrantes, fatiga y hemorragia, así como problemas psicológicos que incluyen depresión, histeria e introversión social, todos ellos característicos del escorbuto (7). Puesto que los síntomas de la enfermedad son a menudo inespecíficos o pueden confundirse con otras enfermedades (por ejemplo, celulitis, vasculitis o artritis), existe una percepción errónea de que el escorbuto es una enfermedad en gran medida histórica que raramente se da en los países desarrollados. Sin embargo, todavía hay una gran parte de la población que presenta un consumo insuficiente de vitamina C sin síntomas manifiestos. Así, por ejemplo, se ha observado una depleción de vitamina C en hasta el 30% de las muestras de población supuestamente sana (8-12). Las personas con mayor riesgo de desarrollar una deficiencia de esta vitamina suelen tener una dieta pobre en frutas y verduras (a menudo asociadas con una mala alimentación o con unos planes dietéticos forzosamente restrictivos). Asimismo, los fumadores de cigarrillos muestran unas concentraciones más bajas de vitamina C en plasma pese a consumir suficiente vitamina C (13), al igual que los individuos con hiperglucemia crónica causada por diabetes, sepsis o estrés (14). Las personas mayores tienen un riesgo elevado de recibir un aporte insuficiente de vitamina C por varias razones, entre las que cabe mencionar una movilidad limitada, unos ingresos bajos, el internamiento en una institución, la pérdida de apetito y una función cognitiva disminuida. Por otra parte, los hombres adultos presentan sistemáticamente durante todo el ciclo vital unos niveles plasmáticos de vitamina C más bajos que las mujeres. El uso de vitamina C como aditivo para alimentos y piensos con el fin de mejorar la calidad y estabilidad de los productos a menudo se considera erróneamente una fuente adicional de vitamina. Sin embargo, las propiedades antioxidantes del ácido ascórbico como aditivo se emplean por sus funciones tecnológicas, por ejemplo, para retardar la rancidez oxidativa de aceites y grasas o evitar el pardeamiento enzimático de las frutas y verduras procesadas, y no están disponibles para las funciones de mantenimiento de la salud de esta vitamina.

Las fuentes naturales y sintéticas de vitamina C parecen ser igualmente biodisponibles y proporcionar una protección antioxidante similar tras su ingestión (15). No obstante, la estabilidad de la vitamina C en los alimentos es precaria y se ve afectada por el oxígeno, el calor, el pH y los iones metálicos, lo cual provoca su oxidación. Este es un factor importante teniendo en cuenta que muchas poblaciones del mundo consu-men productos que han sido transportados, almacenados y procesados antes de su compra.

Función antioxidante y reductora La mayoría de las funciones de la vitamina C en el organismo están relacionadas con su papel como agente reductor (donador de electrones); de ahí que el ácido ascórbico sea la forma activa y estable de vitamina C en los tejidos. Cuando se utiliza como cofactor o antioxidante, el ácido ascórbico se oxida para formar ácido dehidroascórbico más inestable, el cual vuelve a ser rápidamente convertido en ácido ascórbico por la acci-ón de varios sistemas enzimáticos (16). En calidad de eficaz agente reductor (aquel que cede electrones), la vitamina C actúa como un potente antioxidante neutralizando las especies reactivas del oxígeno y del nitró-geno en el cuerpo. Las especies reactivas se generan a partir de procesos celulares normales y factores ambientales de estrés. Cuando su producción supera las defensas antioxidantes celulares (por ejemplo, enzimas como el superóxido dismutasa y la catalasa), pueden producir daño oxidativo en los lípidos, las proteínas de las células y los ácidos nucleicosdel ADN. Se cree que este estrés oxidativo está implicado en el desarrollo de ciertas enfermedades como la aterosclerosis, la diabetes, las enfermedades neurodegene-rativas, las enfermedades inflamatorias crónicas, el cáncer y el envejecimiento (17). Por consiguiente, como antioxidante, la vitamina C puede reducir potencialmente el daño celular.

De especial interés es la capacidad de la vitamina C de prevenir el daño oxidativo del AND, ya que se cree que algunas de las lesiones del ADN de este tipo inducen a mutaciones que pueden provocar una transfor-mación maligna de las células y, por lo tanto, cáncer. Varios estudios en humanos han investigado los posibles efectos de los suplementos de vitamina C en la prevención del daño oxidativo del ADN en las células sanguíneas mediante la medición de biomarcadores como las lesiones o roturas de cadena en el ADN (18). La mayor parte de los estudios mostraron un efecto reductor de la vitamina C en el daño oxidativo del ADN o no mostraron ningún efecto. Una posible explicación para estos resultados tan poco concluyentes podría ser que la mayoría de los estudios midieron las concentraciones plasmáticas de vitamina C. Sin embargo, se sabe que las células sanguíneas se saturan a menos concentraciones de vitamina C que el plasma (19). Dado que la saturación intracelular se puede alcanzar fácilmente a partir de una dieta normal, es probable que el aumento de vitamina C en plasma producido por los suplementos tenga efectos beneficiosos escasos y difíciles de detectar que den lugar a resultados no significativos. De acuerdo con esta idea, la mayor parte de los estudios que han demostrado un efecto protector se realizaron en fumadores o pacientes con estados patológicos (por ejemplo, cáncer, diabetes y cataratas) asociados con el estrés oxidativo y unos bajos niveles plasmáticos de vitamina C. Es posible, por tanto, que el nivel inicial de vitamina C en las células determine si los ensayos de suplementación obtendrán una respuesta positiva o no (18).

Aunque la protección antioxidante proporcionada directamente por la vitamina C está limitada a entornos hidrosolubles, la vitamina C desempeña una función antioxidante en los lípidos mediante la regeneración de la vitamina E liposoluble. La vitamina C dona fácilmente un electrón al radical de la vitamina E para regene-rar la forma activa de esta última, el alfa-tocoferol. La función antioxidante del alfa-tocoferol limita la peroxidación lipídica de las membranas de las células y las mitocondrias, manteniendo así la integridad celular (20).

Además, la vitamina C actúa como cofactor enzimático en una serie de reacciones, manteniendo especí-ficamente los iones metálicos de estas enzimas en un estado reducido que es necesario para la actividad enzimática. Aunque hay otros donadores de electrones que pueden ejercer estas funciones, la vitamina C es el cofactor más eficaz para estas enzimas (21). Tres de ellas intervienen en la biosíntesis del colágeno, el principal componente de los tejidos conectivos. En estas enzimas, la vitamina C mantiene el ión de hierroen la forma ferrosa reducida.

La vitamina C también actúa como agente reductor del hierro en dos enzimas que intervienen en la produc-ción de carnitina, la cual es necesaria para el transporte de los ácidos grasos desde el líquido intracelular a las mitocondrias durante la degradación de los lípidos para generar energía metabólica (22). En la biosínte-sis del aminoácido tirosina, la vitamina C mantiene el hierro y el cobre de dos enzimas en su forma reduci-da. Asimismo, la producción de ciertos neurotransmisores (la conversión de dopamina a norepinefrina) y hormonas (incluyendo la calcitonina, la oxitocina y la vasopresina) necesitan vitamina C a fin de mantener el cobre cuproso para la actividad enzimática (23). Por otra parte, se ha demostrado que la vitamina C mantiene el cofactor de la enzima ‘óxido nítrico sintasa’ en una forma activa reducida que podría prevenir los procesos que originan la aterosclerosis (24).

En el tracto gastrointestinal, la vitamina C favorece la biodisponibilidad del hierro manteniendo el hierro no hemo en la forma ferrosa. También propicia la actividad enzimática al contribuir a la potencial absorción del hierro en la dieta (25). En los tejidos, la vitamina C regula positivamente la síntesis de ferritina, la proteína que almacena el hierro, aumentando de este modo las reservas y previniendo el daño oxidativo inducido por el hierro en las células (26). Estos datos proporcionan evidencia sólida de que la vitamina C ejerce una acción reguladora en el metabolismo del hierro.

Por otro lado, recientes estudios in vitro indican que la vitamina C es capaz de afectar a las vías de señalización sensibles al estado redox. Actualmente se sabe que las especies reactivas del oxígeno son importantes moléculas de señalización que pueden influir en la proliferación y muerte celular y en la expresión de los genes, además de intervenir en la activación de diversas cascadas de transducción de señales como las vías inflamatorias (27). Todavía se desconoce la importancia de estos efectos in vivo, que deberán ser objeto de futuras investigaciones.

Otras funciones Por su estructura química, la vitamina C (ácido ascórbico) es un donante de electrones y, por lo tanto, un agente reductor. Como tal, desempeña dos funciones bioquímicas diferentes: como antioxidante y como cofactor para las enzimas implicadas, por ejemplo, en la síntesis del colágeno y la carnitina. Esta propiedad enzimática afecta al metabolismo de las células pudiendo influir en la expresión génica. Sin embargo, es probable que estos mecanismos no estén directamente involucrados en el control de la expresión de los genes y la transducción de señales celulares. Estudios recientes sugieren que el ácido ascórbico podría estar implicado en la diferenciación celular, ya que la vitamina C parece promover un proceso de diferenciación de las células madre embrionarias (28). Este efecto es específico de la vitamina C y no lo comparte con otros antioxidantes, por lo que no es probable que los mecanismos antioxidantesintervengan en este proceso. La acción de la vitamina C en la división celular se contempla como un camino para futuras investigaciones. Se sabe que la concentración intracelular de vitamina C es diferente en los adultos, con tejidos que tienen concentraciones muy altas y otros mucho más bajas (29). Si esto también es así en los embriones, la tasa de división celular podría verse afectada por la concentración local de esta vitamina. Dado que la progresión y la inhibición de la división celular son cruciales durante la embriogénesis y la diferenciación celular, se podría conjeturar que la concentración local de vitamina C influye en estos procesos. Es probable que esta diferencia en la concentración de vitamina C esté relacionada con los niveles del transportador SVCT2 (30), que haría las veces de transportador y receptor. La concentración local de vitamina C podría modular la expresión de una serie de genes e influir en la división celular (31). Otro mecanismo sería la acción de la vitamina C en la expresión de los genes que participan en el desarrollo.

Con respecto a la vía de señalización implicada, se han sugerido las vías dependientes de AMPc. Se cree que el aumento de la concentración de ‘adenosín monofosfato cíclico’ (AMPc) produce la activación de la enzima ‘proteína quinasa A’, que puede modular los factores de transcripción y regular así la expresión génica. Se ha sugerido que la vitamina C tiene una función reguladora sobre las reservas intracelulares de AMPc (32). Por lo tanto, podría modular la expresión de una serie de genes (por ejemplo, los relacionados con la reparación del ADN) expresados bajo el control de las vías dependientes de AMPc.