¿Por qué los estudios no tienen en cuenta la relación dosis-respuesta?

“Por desgracia, la mayoría de los ensayos aleatorizados controlados sobre la vitami-na D publicados hasta el momento han prestado poca atención al estado inicial de dicha vitamina. Por ejemplo, de los 31.022 pacientes de los cuales se analizaron los resultados en un metaanálisis actual (1), solo estaban disponibles las concentraciones iniciales de 25-hidroxivitamina D de 4.383 participantes (apenas un 14%). Los estu-dios se centraron de forma casi exclusiva en las dosis asignadas. La relación dosis-respuesta que la vitamina D comparte con la mayoría de los nutrientes hace evidente el hecho de que proporcionar cantidades adicionales de un nutriente a personas que ya tienen suficiente de éste o no proporcionar suficientes cantidades a personas con deficiencia hasta que accedan a la rama ascendente de la curva de respuesta es probable que produzca una respuesta nula. En este aspecto, como en muchos otros, los nutrientes difieren de los medicamentos (2). Una vez que se ha alcanzado una concen-tración adecuada, el consumo adicional no produce efectos. Esta obviedad es básicamente la reafirmación de un escepticismo de larga historia entre los médicos sobre los supuestos beneficios de muchos suplementos con nutrientes (3) y la base concreta de las recomendaciones del Institute of Medicine.

A pesar del consenso sobre el hecho de que más cantidad no es mejor, hemos continuado llevando a cabo ensayos (e incluyéndolos en los metaanálisis) sin garantizar la presencia de dos informaciones esenciales: el estado inicial y la suficiencia de la dosis. Por ejemplo, dos amplios ensayos aleatorizados controlados com-probaron el efecto de la suplementación con calcio en el riesgo de preeclampsia y de fractura en pacientes cuyo consumo de calcio inicial ya se encontraba en los niveles adecuados recomendados (4, 5). Ambos ensayos produjeron resultados nulos. Ninguno de los dos consiguió probar la hipótesis subyacente de que el consumo bajo de calcio aumenta el riesgo de preeclampsia o de fractura puesto que ninguno de los ensayos incluyó un grupo con un bajo consumo de calcio. Sin embargo, ambos ensayos se incluyeron en la revisión sistemática (6) que utilizó el Institute of Medicine para formular sus recomendaciones sobre el consumo de calcio (7). Dada la cantidad relativamente grande de participantes, ambos ensayos inclinaron la balanza del efecto total hacia la hipótesis nula en su correspondiente metaanálisis.

La segunda de las dos consideraciones clave, la de la dosis adecuada, se trató de forma directa con el último metaanálisis (1), que usó los datos individuales de consumo para modificar la dosis asignada. En este meta-análisis se halló que el riesgo de fractura se redujo solo en las personas que recibieron dosis de 800 UI al día o más, un hallazgo que sería más convincente si fuera acompañado de datos sobre las concentraciones iniciales y el cambio inducido en el nivel de 25-hidroxivitamina D, pero muy pocos de los estudios incluidos proporcionaron esta información. Sin embargo, este consumo coincide con las recomendaciones para adultos que han sido publicadas por la Endocrine Society (de 1.500 a 2.000 UI al día) (8).

La cuestión de cuánta vitamina D es suficiente puede que siga siendo poco clara mientras los metaanálisis sigan centrándose en la metodología del ensayo más que en la biología. Dada la congruencia de los hallaz-gos de este último metaanálisis (1) con las recomendaciones de la Endocrine Society, sería prudente y probablemente útil garantizar también un consumo en el extremo superior del rango con el que el análisis halló una reducción del riesgo de fractura.”

1. Bischoff-Ferrari H. A. et al. A pooled analysis of vitamin D dose requirements for fracture prevention. N Engl J Med. 2012; 367:40–49.
2. Heaney R. P. Nutrients, endpoints, and the problem of proof. J Nutr. 2008; 138:1591–1595.
3. Goodwin J. S. and Tangum M. R. Battling quackery: attitudes about micronutrient supplements in American academic medicine. Arch Intern Med. 1998; 158:2187–2191.
4. Levine R. J. et al. Trial of calcium to prevent preeclampsia. N Engl J Med. 1997; 337:69–76.
5. Jackson R. D. et al. Calcium and vitamin D supplementation and the risk of fractures. N Engl J Med. 2006; 354:669–683. [Erratum, N Engl J Med 2006;354:1102.]
6. Chung M. et al. Vitamin D and calcium: a systematic review of health outcomes. Evid Rep Technol Assess (Full Rep). 2009; 183:1–420.
7. Institute of Medicine. Dietary reference intakes for calcium and vitamin D. Washington, DC: National Academies Press, 2011.
8. Holick M. F. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96:1911–1930.