¿Ayudan los micronutrientes a alterar el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer?

El Alzheimer es una enfermedad debilitante progresiva asociada con la edad y la causa más frecuente de demencia senil. Se la ha descrito como “la crisis social y sanitaria más importante del siglo XXI” (1). El Informe Mundial sobre el Alzheimer (2) de 2015 señaló que existen 46,8 millones de casos de demencia en todo el mundo con unos costes que ascendían a los 818 000 millones de dólares. Para el 2030, se estima que la incidencia global se eleve a 74,7 millones con un coste de 2 billones de dólares. Y para el 2050 se prevé que el número de casos aumente un 68 % con respecto a la cifra de 2015, principalmente en los países de ingresos bajos y medios.

Diabetes tipo 3

La enfermedad de Alzheimer también se denomina a veces diabetes tipo 3, ya que los pacientes en estadio avanzado tienen unos niveles muy bajos de insulina en el cerebro. La diabetes tipo 2 causa resistencia a la insulina, estrés oxidativo y deterioro cognitivo, pero no explica todos los síntomas del Alzheimer; de ahí el término de diabetes tipo 3 (3). Aunque la edad y la genética son sin duda los principales factores de riesgo de la enfermedad, otros factores relacionados con la dieta, el estilo de vida moderno y el síndrome metabólico también son muy importantes.

Una de las características de la patología de la enfermedad de Alzheimer es la formación de placas beta-amiloides neurotóxicas. Los monómeros de beta-amiloide se producen cuando dos enzimas (la beta-secretasa y la gamma-secretasa) escinden la proteína precursora de amiloide (PPA) en las neuronas y la beta amiloide resultante se libera en el tejido cerebral. Se cree que una beta amiloide específica, la 42 (AB42) (una forma de aminoácido de beta amiloide), es la responsable de los efectos neurotóxicos. En el cerebro sano, la proteína amiloide actúa protegiendo de las lesiones en el cerebro. Sin embargo, en la enfermedad de Alzheimer, el monómero de beta-amiloide se desnaturaliza y da lugar a un oligómero de beta-amiloide que es neurotóxico. Este mecanismo es uno de los principales objetivos de la investigación de fármacos. Lamentablemente, los medicamentos autorizados actualmente solo aumentan las concentraciones del neurotransmisor acetilcolina, pero no tienen ningún efecto sobre la beta-amiloide. Otro tratamiento utiliza antagonistas de los receptores NMDA (por ejemplo, memantina) que permiten mejorar temporalmente la memoria a largo plazo en pacientes con Alzheimer en estadio moderado y severo, aumentando la actividad de los receptores de glutamato en las neuronas postsinápticas.

Tramiprosato (ácido 3-aminopropano sulfónico)

Un reciente descubrimiento interesante es que una pequeña molécula llamada tramiprosato (ácido 3-aminopropano sulfónico) es capaz de prevenir la desnaturalización de la proteína amiloide. Sorprendentemente, el tramiprosato actúa previniendo la agregación de placas y formando una envoltura protectora alrededor de la estructura amiloide natural (4). En 2016, los ensayos de fase I con un tratamiento de un anticuerpo monoclonal llamado aducanumab mostraron una reducción importante de las concentraciones del oligómero de beta-amiloide neurotóxico y una mejora de la función cognitiva. El fármaco se está utilizando ahora en dos ensayos de la fase II en los que participan un total de 2700 pacientes y que se completarán en el año 2020 (5).  Por desgracia, otro tratamiento con un anticuerpo monoclonal, el solanezumab, ha fracasado recientemente en los ensayos de fase III, pese a haber demostrado una mejora de la función cognitiva. Sin embargo, a diferencia del aducanumab, el solanezumab solo interacciona con las formas monoméricas de la proteína beta-amiloide, pero no con los oligómeros amiloides ni las placas.

La presencia de placas tóxicas de oligómeros amiloides se ha detectado incluso en cerebros de personas de 20 años (6).

Otro objetivo molecular en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer es una proteína denominada tau fosforilada, que se une a estructuras llamadas microtúbulos en el interior de las neuronas. Los ovillos neurofibrilares resultantes alteran la sinapsis y provocan finalmente a la muerte de la neurona. Se ha desarrollado una vacuna (ACI-35) que estimula el sistema inmunitario para la producción de anticuerpos dirigidos contra las proteínas tau (5).

Dieta mediterránea

Algunas dietas pueden retrasar potencialmente la aparición de la enfermedad. Los estudios observacionales (incluido el 3C en Francia) han demostrado que una alta adherencia a la dieta mediterránea es capaz de proteger la salud cognitiva. Por otra parte, los investigadores han señalado que los ácidos grasos omega-3 DHA y EPA (no el  ALA) podrían tener un papel beneficioso en este aspecto (7). El fenotipo genético de un individuo, más concretamente si posee o no un par de los alelos ApoE4, es un factor determinante de la posible eficacia de este tipo de dieta.

Deterioro cognitivo leve (DCL)

El comienzo del deterioro cognitivo leve va acompañado de un aumento de los niveles de homocisteína en sangre. La homocisteína se produce en el interior de las células a partir de la metionina. Está ampliamente aceptado que unas concentraciones altas de metionina en sangre son un factor de riesgo de la aparición de demencia. La tasa de producción celular de homocisteína puede disminuir si hay unos niveles adecuados de ácido fólico, vitamina B6 y vitamina B12 (8). Estudios prospectivos han demostrado que el aumento de los niveles de homocisteína está asociado con daños estructurales en el cerebro, especialmente en la microestructura de la materia blanca, una mayor densidad de ovillos neurofibrilares y unas tasas más altas de atrofia cerebral total. Un meta-análisis realizado en 2014 señaló que las personas mayores sanas con unos niveles elevados de homocisteína tienen un 22 % más de riesgo de padecer la enfermedad de Alzheimer (9). El grado de atrofia cerebral parece guardar relación con las concentraciones de homocisteína en las personas mayores, pero un estudio reciente con imágenes de resonancia magnética ha demostrado que las vitaminas del complejo B ayudan a proteger varias estructuras cerebrales clave (10).

Omega-3 DHA

El ácido graso omega-3 de origen marino DHA es un componente estructural importante de las neuronas. Los niveles de DHA en el cerebro dependen de la ingesta dietética. Un reciente meta-análisis de 12 estudios de población, en los que participaron 154 711 personas, ha indicado que la ingesta diaria de 0,1 g de DHA reduce significativamente el riesgo de aparición de demencia (RR=0.86 ) y Alzheimer (RR=0.63), si bien no parece existir una relación dosis-respuesta (11). El DHA se puede metabolizar en la oxilipina Neuroprotectina D1 (NPD1), que ha demostrado tener una acción protectora en las células cerebrales expuestas a oligómeros de beta-amiloide 42 (12).

Asimismo, se ha demostrado que el DHA reduce la cantidad de agregaciones de placas de oligómeros de amiloide y de ovillos neurofibrilares de proteína tau en ratones transgénicos con la enfermedad de Alzheimer (Tg2576) (13). En los experimentos in vitro se ha demostrado que el DHA estabiliza el monómero beta-amiloide 42 en solución, impidiendo así cualquier conversión en agregados/placas insolubles (14).

La enfermedad de Alzheimer normalmente está precedida por un deterioro cognitivo leve. En 2010, se publicó un informe sobre un estudio multicéntrico a gran escala en el que se administraron 2 g de DHA a 400 pacientes estadounidenses con Alzheimer durante 18 meses (15). Aunque no se observaron beneficios en toda la población del estudio, el análisis de subgrupos reveló que los participantes sin el gen ApoE4 (alrededor del 40 % de los pacientes de Alzheimer y el 80 % de la población en general) tenían una tasa más lenta de deterioro cognitivo.

Jerneren et al. (16) analizaron retrospectivamente los efectos de los niveles plasmáticos de EPA y DHA en la cohorte del VITAGOG (17). Esta cohorte estaba formada por 133 personas mayores de 70 años a las que se trató con vitaminas del grupo B. Se demostró que la utilización y distribución óptimas de los ácidos grasos omega-3 de origen marino requiere unos niveles suficientes de vitaminas B y unos niveles bajos de homocisteína (1). Jerneren et al. (18) pudieron demostrar que los efectos beneficiosos de las vitaminas B en la reducción de la atrofia cerebral dependían en gran medida de los niveles de omega-3 de los pacientes. El tercil con las concentraciones plasmáticas más altas de omega-3 de origen marino ( ˃590 µmol/L) mostró una reducción de las tasas de atrofia del 40 % en comparación con el grupo de placebo. Los sujetos del tercil con las concentraciones más bajas de ácidos grasos omega-3 al inicio del estudio (˂390 µmol/L) no lograron una reducción de la tasa de contracción del cerebro con los suplementos de vitaminas B. Los pacientes con Alzheimer presentan un déficit en las formas de fosfatidilcolina (PC) del DHA (19). Curiosamente, esta forma PC-DHA normalmente se produce por la metilación secuencial de la fosfatidiletanolamina, un proceso que requiere vitaminas B.

Las vitaminas antioxidantes también ayudan a mantener la salud cognitiva. El cerebro es el órgano del cuerpo que contiene mayor cantidad de vitamina C. La vitamina C es esencial para la transformación del neurotransmisor dopamina en noradrenalina. El ascorbato también puede actuar como antioxidante protegiendo las neuronas contra el estrés oxidativo, debido sobre todo a su capacidad para reciclar la vitamina E a su forma antioxidante. La vitamina E es importante para un funcionamiento neuronal correcto, y su deficiencia ocasiona fundamentalmente alteraciones neurológicas como ataxia espinocerebelosa y disartria. Como potente antioxidante, neutralizador de los radicales libres y componente de las membranas de las neuronas, la vitamina E evita la oxidación de los lípidos y los ácidos grasos (20).

Esta revisión demuestra que la terapia complementaria con micronutrientes puede resultar beneficiosa para mejorar la salud cerebral de la población más mayor.

Próximo evento: del 8 al 11 de octubre de 2017 se celebrará en Nancy (Francia) una conferencia para examinar el efecto de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPI-CL) en relación con la enfermedad de Alzheimer https://lipidsandbrain.event.univ-lorraine.fr.

1. Daisy Custer, chair of Alzheimer’s Disease International, September 2010.
2. Alzheimer’s Disease International; “World Alzheimer Report 2015 – The global impact of dementia”.
3. De la Monte SM & Wands JR; “Alzheimer’s Disease is Type 3 Diabetes-Evidence Reviewed”; J Diabetes Sci Technol 2008: 2(6): 1101-1113.
4. O’Driscoll C; “Alzheimer’s unfolded”; Chemistry and Industry 2017; 4:9.
5. Fox-Skelly J; “Good news and bad for Alzheimer’s”; Chemistry and Industry 2017; 1:26-29.
6. Baker-Nigh A,  Vahedi S, Goetz Davis E et al.; “Neuronal amyloid-β accumulation within cholinergic basal forebrain in ageing and Alzheimer’s disease”; Brain 2015 Jun; 138(6): 1722–1737.
7. Barberger-Gateau et al; “Mediterranean diet and cognitive decline: what role for omega-3 polyunsaturated fatty acids?”; OCL, 2011 18:4:224-7.
8. Clarke R, Smith AD, Jobst KA et al; “Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed Alzheimer disease”; Arch Neurol. 1998 Nov;55(11):1449-55.
9. Beydoun MA, Beydoun HA, Gamaldo AA et al.; “Epidemiologic studies of modifiable factors associated with cognition and dementia: systematic review and meta-analysis”; 2014 BMC Public Health 2014; 14:643.
10. Douaud G, Refsum H, De Jager C et al.; “preventing Alzheimer’s disease-related gray matter atrophy by B-vitamin treatment”; PNAS 2013, 110:23 .
11. Zhang Y, Chen J, Qiu J et al.; “Intakes of fish and polyunsaturated fatty acids and mild-to-severe cognitive impairment risks: a dose-response meta-analysis of 21 cohort studies”; Am J Clin Nutr 2016, 103:330-40.
12. Bazan N & Asatryan A; “Docosahexaenoic acid (DHA) in stroke, Alzheimer’s disease and blinding retinal degenerations: coping with neuroinflammation and sustaining cell survival”: OCL 2011; 18(4): 208-13.
13. Lim GP, Calon F, Morihara T; “A diet enriched with the omega-3 fatty acids docosahexaenoic acid reduces amyloid burden in an aged Alzheimer mouse model”; J Neurosci 2005;  25: 3032-3040.
14. Johansson A-S, Garind A, Berglind-Dehlin F et al.; “Docosahexaenoic acid stabilizes amyloid-β protofibrils and sustains amyloid- β-induced neurotoxicity in vitro”; the FEBS Journal 2007: 990-1000.
15. Quinn J, Reman R, Thomas RG et al; “Docosahexaenoic Acid Supplementation and Cognitive Decline in Alzheimer Disease: A Randomized Trial”: JAMA 2010; 304 (17):1903-1911.
16. Jeneren F., Elshorbagy AK, Ouljah A et al, “Brain atrophy in cognitively impaired elderly : the importance of long-chain omega -3 fatty acids and B vitamin status in a randomized controlled trial”, Am J Clin Nutr 2015; 102:215-21
17. Smith AD, Smith SM, De Jager CA et al.,”Homocysteine-lowering by B vitamins slows the rate of accelerated brain atrophy in mild cognitive impairment: a randomized controlled trial”; PLoS ONE 2010; 5:e12244.
18. Blasko B, “Interaction of omega-3 fatty acids with B vitamins in slowing the progression of brain atrophy: identifying the elderly at risk”, Am J Clin Nutr 2015; 102:7-8.
19. Yuki D, Sugiura Y, Zaima N et al.; “DHA-PC and PSD-95 decrease after loss of synaptophysin and before neuronal loss in patients with Alzheimer's disease”; Sci Rep. 2014 Nov 20;4:7130. doi: 10.1038/srep07130.
20. Mohajeri MH, Troesch B and Weber P; “Inadequate supply of Vitamins and DHA in the elderly: implications for brain aging and Alzheimer’s type dementia”; Nutrition 2015; 31(2): 261-275.