Pruebas de que los preparados para lactantes deben contener ácido docosahexaenoico y ácido araquidónico

Aunque la importancia de los ácidos grasos para la salud y el bienestar del ser humano se reconoció por primera vez hace casi 90 años ^1,2, ha sido durante las últimas tres décadas cuando se ha registrado un interés considerable en el papel de los ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (AGPICL) para el crecimiento y el desarrollo infantiles ^3-6. Sin embargo, a pesar de la abundante información recabada actualmente en estudios a nivel celular, animal y humano sobre las funciones del ácido docosahexaenoico (DHA) y el ácido araquidónico (ARA), las políticas relativas a la ingesta alimentaria de DHA y ARA en los primeros años de vida siguen careciendo del consenso de los principales legisladores y una cuestión clave es si los preparados para lactantes deben contener ambos ácidos. 

Factores biológicos importantes

Hay datos biológicos que demuestran que, durante los primeros años de vida, el desarrollo humano reconoce la importancia del DHA y el ARA como metabolitos estructurales y funcionales necesarios para un crecimiento y un desarrollo óptimos. Por ejemplo, el DHA y el ARA están siempre disponibles en la leche materna, pero no se detectan, o están presentes en cantidades ínfimas, en la leche de vaca y de cabra y en las bebidas a base de soja y arroz ⁹. La necesidad de un suministro adecuado de estos ácidos grasos durante la gestación queda patente por la existencia de un mecanismo activo de transporte que lleva estos ácidos grasos de la madre al feto a través de la placenta ^10,11. En el puerperio, las reservas maternas de lípidos liberan DHA y ARA para aumentar el contenido de estos ácidos en la leche durante la lactancia; este proceso depende de la ingesta materna diaria de DHA y ARA ^12,13. 

El trabajo fundamental de Manuela Martínez demostró que, durante la última parte del embarazo y los dos primeros años de vida, hay una rápida acumulación de DHA y ARA en el cerebro en desarrollo ¹⁴. Publicaciones posteriores han puesto de manifiesto que el contenido de DHA del cerebro infantil es superior en bebés amamantados que en los alimentados con preparados para lactantes desprovistos tanto de DHA como de ARA ^15,16. Además, los bebés que toman preparados complementados con DHA y ARA muestran un nivel sanguíneo de ambos ácidos grasos más elevado durante el primer año de vida frente a los que reciben preparados sin complementos ¹⁷. 

Leche humana

En 2007, Brenna et ál. publicaron datos de 65 estudios que confirmaron que el DHA y el ARA están sistemáticamente presentes en la leche materna con una concentración media de 0,32 % en el caso del DHA (intervalo 0,06-1,4 %) y de 0,47 % (intervalo 0,24-1 %) en el del ARA ¹⁸. En 2016, Fu et ál. facilitaron datos actualizados de 78 estudios realizados en 41 países con 4163 muestras de leche materna y señalaron que el nivel medio mundial de DHA y ARA en la leche era de 0,37 % (DE 0,11) y de 0,55 % (DE 0,14) ¹⁹. Ambos estudios demuestran que el contenido de ARA en la leche materna es más constante que el de DHA, ya que este último depende especialmente de la alimentación de la madre. El nivel de DHA era notablemente bajo en las poblaciones más pobres, con un 0,06 % en Pakistán y Sudán septentrional y un 0,10 % en Sudán meridional. 

Si la madre sigue la recomendación de la OMS de amamantar en exclusiva durante 6 meses y suponemos que ingiere un nivel adecuado de DHA, a los 6 meses el bebé recibirá aproximadamente 190 mg/día de ARA y 130 mg/día de DHA. Estos datos se basan en una ingesta de leche materna de 850 ml/día y en las concentraciones medias de DHA y ARA halladas en la leche humana. Los bebés amamantados deben seguir recibiendo DHA y ARA a lo largo del periodo de lactancia recomendado de 2 años o más. Obviamente, el consumo a partir de lácteos es cero en los bebés alimentados únicamente con preparados para lactantes faltos de DHA y ARA.

Alimentos complementarios

Desde los 6 meses de edad, la leche materna o los preparados para lactantes deben complementarse con productos alimenticios más energéticos que satisfagan las crecientes necesidades de energía y nutrientes del bebé en rápido crecimiento. Hay pruebas evidentes de que, tanto en países desarrollados como en países en vías de desarrollo, la ingesta de alimentos complementarios con contenido de DHA y ARA es baja ^20-23. En un estudio mundial, se concluyó que la contribución de la ingesta de DHA y ARA a partir de alimentos complementarios estaba directamente relacionada con el producto nacional bruto (PNB) del país; el consumo de DHA y ARA con alimentos complementarios durante el periodo de 6-36 meses en 76 países de renta baja-media era de 14,6 y 17,9 mg/día, respectivamente, y en los países de menor renta, la ingesta descendía a 9,6 y 8,9 mg/día, respectivamente ²⁴. La ingesta de DHA y ARA con alimentos complementarios era excepcionalmente baja en Nepal (DHA 0,7 mg/día; ARA 1,1 mg/día), Etiopía (DHA 1,1 mg/día; ARA 3,8 mg/día) y Ruanda (DHA 1,8 mg/día; ARA 1,7 mg/día). Por lo tanto, hay datos que avalan que tanto la leche materna como los productos lácteos complementados, incluidos los preparados para lactantes, pueden representar una red de seguridad para los bebés con mayor riesgo de deficiencia de DHA y ARA durante los 3 primeros años de vida. 

Síntesis endógena

La importancia de la ingesta alimentaria de DHA y ARA preformados queda demostrada por la evidencia de la baja síntesis endógena de estos ácidos grasos durante las primeras etapas de la vida ²⁵. La síntesis endógena de DHA y ARA tiene lugar a través de una vía metabólica donde los ácidos grasos n-3 y n-6 compiten por un sistema enzimático de desaturación y elongación compartido. Como consecuencia, una ingesta equilibrada de precursores n-3 y n-6 esenciales de 18 átomos de carbono puede influir en los niveles de DHA y ARA derivados de la síntesis endógena. La competencia entre los ácidos grasos n-3 y n-6 es especialmente evidente en los pasos limitantes de la vía metabólica mediados por las enzimas desaturasas Δ5 y Δ6. 

En la actualidad se admite que, además de la competencia por el sustrato, la eficiencia de los pasos Δ-5 y Δ-6 desaturasas también depende del genotipo del ácido graso desaturasa 1 (FADS1) y desaturasa 2 (FADS2), que se encuentran en el cromosoma 11 y codifican las enzimas Δ-5 y Δ-6 desaturasas, respectivamente ²⁶. Varios estudios indican asociaciones entre los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en los genes FADS y el nivel de AGPICL, es decir, los portadores de alelos menos comunes de los SNP en los FADS llevan asociado un bajo contenido de AGPICL, sobre todo de ARA, en los glóbulos rojos, y se ha concluido que el genotipo de los FADS infantiles podría contribuir a las diferencias de concentración de ARA y DHA entre bebés amamantados y alimentados con preparados para lactantes ²⁷. Además, hay datos recientes que indican una variación regional e intrarregional en la prevalencia de los alelos menos comunes de los SNP en los FADS, lo cual podría generar diferencias poblacionales en el nivel de AGPICL y repercusiones posteriores en la salud ^28,29. Estos datos proporcionan pruebas adicionales de la necesidad de asegurar una ingesta alimentaria suficiente para alcanzar el nivel óptimo de DHA y ARA en los primeros años de vida. 

A causa de la vía metabólica compartida, también hay una interdependencia bioquímica entre el DHA y el ARA que es preciso tener en cuenta a la hora de complementar con estos ácidos grasos. Hay pruebas fehacientes procedentes de estudios en animales y en humanos de que la alteración de la ingesta, ya sea de DHA o de ARA, puede influir en la síntesis endógena del otro ácido graso interdependiente y afectar a la composición del cerebro. Los datos con primates no humanos revelaron que una ingesta de DHA superior a ARA provoca la reducción de la concentración de ARA en múltiples zonas del cerebro ^30,31. Más recientemente, se han observado diferencias en la estructura y la actividad del cerebro humano en estudios en bebés alimentados durante los primeros 12 meses de vida con leches complementadas con un 0,64 % de ARA y un nivel de DHA del 0,32 %, 0,64 % o 0,96 % ³². Utilizando imágenes adquiridas por resonancia magnética (IRM) a la edad de 9 años, se hallaron diferencias de estructura cerebral cuando la ratio entre DHA y ARA se desviaba significativamente de las cantidades presentes en la leche materna, estando los cambios más evidentes en la corteza cingular anterior, que controla la atención y la inhibición. Las imágenes confirmaron datos previos sobre la función cognitiva en la cohorte de esta investigación que demostraban que el control de la atención disminuía en bebés alimentados con preparados cuya relación entre DHA y ARA era superior a la media hallada en la leche materna ³³. 

Por lo tanto, es evidente que, con una baja tasa de conversión de ácidos grasos de 18 átomos de carbono en 20 y 22 átomos durante los primeros años, con la influencia que ejerce la variación genética del metabolismo de ácidos grasos en el nivel de DHA y con las alteraciones que provoca una ingesta alimentaria desequilibrada de DHA y ARA en la actividad de estos ácidos grasos ²⁵, una forma pragmática de avanzar consiste en guiarse por la composición de la leche materna y complementar los productos lácteos infantiles con niveles de DHA y ARA equivalentes a los registrados en la leche materna. Se ha recomendado aceptar un mínimo de 100 mg de DHA al día como valor de referencia alimentaria para bebés de 0-12 meses ^7,34 y una revisión científica ha concluido que el consumo diario adecuado de ARA durante la primera infancia es de 140 mg al día. 

Evaluación de riesgos

Es importante que los responsables políticos recurran a evaluadores de riesgos para debatir y considerar la totalidad de los datos disponibles. Los datos experimentales han demostrado que los AGPICL n-3 influyen en la estructura y el funcionamiento de la membrana celular ^3,4,5,6 y que el DHA es especialmente importante para el desarrollo del cerebro y la retina. El DHA también es precursor de potentes mediadores lipídicos denominados resolvinas y protectinas que desempeñan un papel crucial en la prevención o el tratamiento de enfermedades crónicas frecuentes capaces de causar morbilidad significativa y mortalidad. Los AGPICL n-6, especialmente el ARA, están ampliamente distribuidos en todas las células y tejidos humanos ⁶. Además del sistema nervioso central, donde juega un papel estructural y funcional esencial ³⁵, el ARA también es necesario metabólicamente en todas las células como precursor de los eicosanoides, moléculas que modulan varios procesos biológicos, sobre todo los relativos al funcionamiento cerebral, cardiovascular e inmunitario ⁶. 

Ha sido difícil traducir las pruebas experimentales en beneficios clínicos, principalmente a causa de las dificultades para realizar ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de intervención en lactantes y niños pequeños. Los ECA publicados muestran variaciones considerables de diseño, tamaño de la muestra y metodología y en su mayoría se han realizado en países de renta alta ^36,37. Las intervenciones se han limitado a periodos relativamente cortos, por ejemplo, los últimos 4-5 meses de embarazo o los meses iniciales del puerperio. En la gran mayoría de los estudios, la intervención ha incluido DHA y ARA; son contados los estudios exclusivos sobre DHA y no hay estudios de intervención publicados solo con ARA. La mayoría de los estudios han utilizado evaluaciones de desarrollo que asignan una puntuación general a una amplia gama de funciones cognitivas. Basándose en este conjunto de datos heterogéneos, algunos revisores sistemáticos tienden a concluir que los datos generales de los ECA no confirman ni refutan de forma concluyente los beneficios de la complementación posnatal con DHA y ARA en niños prematuros y nacidos a término ³⁸. No obstante, es evidente que quizá muchas de las evaluaciones adoptadas no tienen suficientemente en cuenta determinados aspectos de la función cerebral, y hay estudios que se han centrado específicamente en un efecto, como la función visual, la resolución de problemas, el tratamiento de información y el control de la atención. Los resultados de estos estudios son más coincidentes en cuanto a los efectos positivos para la función visual y las funciones cognitivas superiores ^39-43.

Conclusiones

Siempre resulta difícil relacionar las intervenciones nutricionales en los primeros años de vida con sus efectos en la salud del adulto y todos los métodos de investigación tienen sus limitaciones. Hay una preocupación real de que los estudios ECA sobre la complementación con AGPICL invalidados por deficiencias metodológicas contrarresten los numerosos datos de estudios experimentales, estudios en animales y, más específicamente, estudios sobre la función visual y cognitiva. Los datos poblacionales indican que un elevado porcentaje de la población infantil mundial puede registrar una deficiencia de AGPICL, especialmente en los primeros años ²⁴, y es importante que el corpus de investigación disponible para los legisladores refleje la diversidad de necesidades de todas las comunidades y países. 

Más de 230 millones de bebés de todo el mundo han consumido preparados para lactantes y preparados de continuación con DHA y ARA durante las dos últimas décadas y ningún organismo regulador nacional o internacional ha expresado preocupación por su seguridad. El principal objetivo de las recomendaciones sobre el DHA y el ARA alimentarios durante los primeros años de vida debe ser el de crear una red de seguridad para los lactantes más vulnerables en todo el mundo. Según los niveles bien documentados de DHA y ARA presentes en la leche materna y la recomendación de la OMS de prolongar la lactancia durante 2 años o más, es recomendable que los bebés no amamantados tomen preparados para lactantes y de continuación complementados tanto con DHA como con ARA y en concentraciones similares a las de la leche materna ^44,45. En los países donde es posible demostrar claramente que los bebés y los niños pequeños toman suficiente DHA y ARA durante sus primeros años, podría considerarse una recomendación opcional.

Conecte con NUTRI-FACTS y sus expertos en LinkedIn.

1. Burr GO, Burr MM. A new deficiency disease produced by the rigid exclusion of fat from the diet J. Biol. Chem 1929; 82: 345–367.
2. Burr GO, Burr MM. On the Nature and Role of the Fatty Acids Essential in Nutrition J. Biol. Chem 1930; 6: 587–62.
3. Swanson D, Block R, Mousa SA: Omega-3 fatty acids EPA and DHA: Health benefits throughout life. Adv Nutr 2012; 3:1–7.
4. Abedi E, Sahari ME: Long-chain polyunsaturated fatty acid sources and evaluation of their nutritional and functional properties. Food Science and Nutrition 2014; 2: 443-463.
5. Calder PC. Functional roles of fatty acids and their effects on human health . J Parenter Enteral Nutr 2015; 39, Suppl.1, 18S-32S.
6. Hadley KB, Ryan AS, Forsyth S, Gautier S, Salem N Jr. The Essentiality of Arachidonic Acid in Infant Development. Nutrients 2016; 8, 216.
7. Food and Agriculture Organization of the United Nations. Fats and fatty acids in human nutrition. Report of an expert consultation. 10 − 14 November 2008, Geneva. FAO Food and Nutrition Paper 91. ISBN 978-92-5-106733-8. Rome, 2010. http://www.fao.org/docrep/013/i1953e/i1953e00.pdf
8. Crawford MA, Wang Y, Forsyth S, Brenna JT: The European Food Safety Authority recommendation for polyunsaturated composition of infant formula, overrules breast milk, puts infants at risk, and should be revised. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2015; 102-103:1-3.
9. Markiewicz-Kęszycka M, Czyżak-Runowska G, Lipińska P et al. Fatty acid profile of milk - A review. Bull Vet Inst Pulawy 2013;57:135-139.
10. Dutta-Roy AK. Transport mechanisms for long-chain polyunsaturated fatty acids in the human placenta. Am J Clin Nutr. 2000;71:315S.
11. Herrera E. Implication of dietary fatty acids during pregnancy on placental, fetal and postnatal development—A review. Placenta. 2002;23: S9–S19. 
12. Fidler N, Sauerwald T, Pohl A, Demmelmair H, Koletzko B. Docosahexaenoic acid transfer into human milk after dietary supplementation: a randomized clinical trial. J Lipid Res. 2000;41:1376.
13. Richard C, Lewis ED, Field CJ. Evidence for the essentiality of arachidonic and docosahexaenoic acid in the postnatal maternal and infant diet for the development of the infant’s immune system early in life. Appl Physiol Nutr Metab 2016; 41: 461–475.
14. Martinez M. Tissue levels of polyunsaturated fatty acids during early human development. J Pediatr 1992; 120, S129-38.
15. Makrides M, Neumann Byard RW, Simmer K et al. Fatty acid composition of brain, retina, and erythrocytes in breast- and formula-fed infants. Am J Clin Nutr 1994;60: 89-94.
16. Farquharson J, Jamieson EC, Abbasi KA et al.  Effect of diet on the fatty acid composition of the major phospholipids of infant cerebral cortex. Arch Dis Child 1995; 72, 198-203.
17. Birch EE, Hoffman DR, Castaneda YS, Fawcett SL, Birch DG, Uauy RD. A randomized controlled trial of long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation of formula in term infants after weaning at 6 wk of age. Am J Clin Nu 2002; 75 :70-580.
18. Brenna JT, Varamini B, Jensen, DA, Diersen-Schade DA, Boettcher JA, Arterburn LM. Docosahexaenoic and arachidonic acid concentrations in human breast milk worldwide. Am J Clin Nutr 85:1457–64, 2007.
19. Fu Y, Liu X, Zhou B, Jiang AC et al. An updated review of worldwide levels of docosahexaenoic and arachidonic acid in human breast milk by region. Public Health Nutr 2016; 19: 2675-87.
20. Sioen I, Huybrechts I, Verbeke W, Van Camp J, De Henauw S. n-6 and n-3 PUFA intakes of pre-school children in Flanders, Belgium. Br J Nutr 2007;98:819–825.
21. Sioen I, van Lieshout L, Eilander A, Fleith M, Lohner S, Szommer A, Petisca C, Eussen S, Forsyth S, Calder PC, Campoy C, Mensink RP. Systematic Review on N-3 and N-6 polyunsaturated fatty acid intake in European countries in light of the current recommendations - focus on specific population groups. Ann Nutr Metab. 2017; 70: 39-50.
22. Schwartz J, Dube K, Alexy U, Kalhoff H, Kersting M. PUFA and LC-PUFA intake during the first year of life: can dietary practice achieve a guideline diet? European Journal of Clinical Nutrition 2010; 64, 124–130.
23. Prentice AM, Paul AA. Fat and energy needs of children in developing countries. Am J Clin Nutr 2000 (suppl);72:1253S–65S.
24. Forsyth S, Gautier S, Salem N Jr. Estimated dietary intakes of arachidonic acid and docosahexaenoic acid in infants and young children living in developing countries. Ann Nutr Metab 2016; 69: 64-74.
25. Brenna JT. Arachidonic acid needed in infant formula when docosahexaenoic acid is present. Nutrition Reviews 2016; 74: 329-336.
26. Lattka E, Klopp N, Demmelmair H, Klinger JH, Koletzko B. Genetic Variations in Polyunsaturated Fatty Acid Metabolism – Implications for Child Health? Ann Nutr Metab 2012; 60 (Suppl 3): 8–17.
27. Salas Lorenzo I, Chisaguano Tonato AM, de la Garza Puentes A et al.  The Effect of an infant formula supplemented with AA and DHA on fatty acid levels of infants with different FADS genotypes: The COGNIS Study. Nutrients 2019; 11: 602; doi:10.3390/nu11030602.
28. Mathias R A, Sergeant S, Ruczinski I et al. The impact of FADS genetic variants on ω6 polyunsaturated fatty acid metabolism in African Americans. BMC Genetics 2011; 12: 50.
29. Miklavcic JJ, Larsen BMK, Mazurak VC et al. Reduction of arachidonate is associated with increase in B-cell activation marker in infants: A randomized trial. JPGN 2017;64: 446–453.
30. Hsieh AT, Anthony JC, Diersen-Schade DA, Rumsey SC, Lawrence P, Li C, Nathanielsz PW, Brenna JT. The influence of moderate and high dietary long chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFA) on baboon neonate tissue fatty acids. Pediatric Research 2007; 61: 537-545.
31. Hsieh AT, Brenna JT. Dietary docosahexaenoic acid but not arachidonic acid influences central nervous system fatty acid status in baboon neonates. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2009; 81:105-10.
32. Lepping RJ, Honea RA, Martin LE, Liao K, Choi I-Y, Lee P, Papa, VB, Brooks WM, Shaddy DJ, Carlson SE, Colombo J, Gustafson KM (2019) Long‐chain polyunsaturated fatty acid supplementation in the first year of life affects brain function, structure, and metabolism at age nine years. Developmental Psychobiology 2019; 61: 5–16.
33. Colombo J, Jill Shaddy D, Kerling EH, Gustafson KM, Carlson SE. Docosahexaenoic acid (DHA) and arachidonic acid (ARA) balance in developmental outcomes.  2017; 121: 52-56.
34. European Food Safety Authority. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition, and Allergies. Scientific Opinion on the essential composition of infant and follow-on formulae. EFSA Journal 2014; 12: 3760.
    
35. Harauma A, Yasuda H, Hatanaka E, Nakamura M, Salem N Jr, Moriguchi T, The essentiality of arachidonic acid in addition to docosahexaenoic acid for brain growth and function. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2017;116:9-18.
36. Meldrum SJ, Smith MA, Prescott SL, Hird K, Simmer K.  Achieving definitive results in long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation trials of term infants: factors for consideration. Nutrition Reviews 69: 205–214, 2011.
37. Forsyth S. Why are we undertaking DHA supplementation studies in infants who are not DHA-deficient? Br J Nutr. 2012; 108: 948.
38. Jasani B, Simmer K, Patole SK, Rao SC. Long chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infants born at term (Review). Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 3. Art. No.: CD000376. DOI: 10.1002/14651858.CD000376.pub4.
39. Birch EE, Castañeda YS, Wheaton DH et al. (2005) Visual maturation of term infants fed long-chain polyunsaturated fatty acid-supplemented or control formula for 12 mo. Am J Clin Nutr 2005; 81, 871–879.
40. Colombo J, Carlson SE, Cheatham CL,et al. Long-chain polyunsaturated fatty acid supplementation in infancy reduces heart rate and positively affects distribution of attention. Pediatr Res 2011, 70:406-10.
41. Colombo J, Carlson SE, Cheatham CL, Shaddy DJ, Kerling EH, Thodosoff JM, Gustafson KM, Brez C. Long-term effects of LCPUFA supplementation on childhood cognitive outcomes. Am J Clin Nutr 2013; 98: 403-412.
42. Willatts P, Forsyth J, DiModugno M, Varma S, Colvin M. Effect of long-chain polyunsaturated fatty acids in infant formula on problem solving at 10 months of age. Lancet 1998; 352; 688-691.
43. Willatts P, Forsyth S, Agostoni C, Casaer P, Riva, E, Boehm, G. Effects of long-chain PUFA supplementation in infant formula on cognitive function in later childhood. Am J Clin Nutr 2013; 98  536S-542S.
    
44. Koletzko B, Carlson SC & van Goudoever JB Should infant formula provide both omega-3 DHA and omega-6 arachidonic acid? Ann Nutr Metab 2015; 66, 137–138.
45. World Health Organisation (WHO): Global strategy on infant and young child feeding. 2002.  http://www.who.int/nutrition/topics/infantfeeding_recommendation/en/.