DHAとARAを配合した乳児用粉ミルクに関する証拠

人間の健全で幸福な生活における脂肪酸の重要性が初めて認識されたのは約90年前^1,2 に遡りますが、長鎖多価不飽和脂肪酸（LCPUFA）が乳幼児の成長と発達にもたらす効果に関心が高まってきたのは、この30年の間のことです^3-6。現在は、細胞、動物や人間を対象とした研究によりドコサヘキサエン酸（DHA）とアラキドン酸（ARA）の機能的役割に関する情報が豊富にあるとは言え、乳児期におけるDHAとARAの摂取に関する政策のほか ^7,8、乳児用粉ミルクへのDHAとARAの配合の是非という極めて重要な問題についても、政策立案者の間で意見の統一が取れていないのが実情です。 

関連する生物学的要因 

乳幼児期において、人間の発育にDHAとARAが重要であることは生物学的に証明されています。最適な成長と発育を促すために必要な構造的かつ機能的な代謝産物であるからです。たとえば、母乳にはDHAとARAが必ず含まれていますが、牛乳、山羊乳、豆乳、米乳をベースにした飲料の場合は、含有量はゼロ、または極めて少ないことが事実です⁹。妊娠中に十分な脂肪酸の摂取が必要なことは、母体の胎盤から胎児へ脂肪酸を運ぶ能動的な搬送機構を見ても明らかです^10,11。出生後、母乳中のDHAとARAの含有量を増やすため、母親の貯蔵脂質からDHAとARAが放出されます。このプロセスは、母親のDHAとARAの摂取量によって依存します^12,13。 

マヌエラ・マルティネスによる独創的な研究によって、妊娠後期、および出生後の2年間は、発達中の脳にはDHAとARAが急速に蓄積することが明らかになっています¹⁴。その後の発表によって、DHAとARAの両方を配合しない乳児用粉ミルクを与えた乳児と比較すると、母乳を与えた乳児の方が乳幼児の脳のDHAの含有量が高いことがわかりました^15,16。また、DHAとARAを配合した乳児用粉ミルクを与えた乳児の場合、無配合の粉ミルクを与えた乳児と比較すると、生後1年間の血中に含まれるDHAとARAの濃度が高いこともわかっています¹⁷。 

母乳 

2007年、Brenna等は65件の調査を実施し、DHAとARAは常に母乳に含まれており、DHAの平均濃度は0.32%の脂肪酸（0.06～1.4%）、ARAの平均濃度は0.47%（0.24～1.0%）であるというデータを発表しました¹⁸。  2016年、Fu等は41ヵ国で78件の調査を実施し、4,163件の母乳のサンプルを含めた最新データを発表しました。その結果、母乳に含まれるDHAとARAの平均濃度はそれぞれ0.37%（SD 0.11）、0.55%（SD 0.14）であると報告しました¹⁹。いずれの調査結果も母乳のARA含有量はDHAと比較すると一定しており、DHAは特に母親の食生活に影響を受けることを示しています。DHA濃度は貧困層が多い地域では低く、パキスタンとスーダン北部では0.06%、スーダン南部ではDHAが0.10%という結果が出ています。 

WHOが推奨する生後6ヵ月間の完全母乳育児を実施し、母親が食事で十分な量のDHAを摂取していると仮定すると、乳児は6ヵ月で約190mg/日のARA、130mg/日のDHAを摂取することになります。これは、母乳の授乳量を850ml/日とし、母乳に含まれるDHAとARAの平均濃度を基に算出した数値です。母乳育児の乳児は、2年間の授乳目標期間、DHAとARAを十分与えられることになります。DHAとARAが配合されていない粉ミルクのみを与えられている乳児の場合、当然、この期間はミルクからの摂取量はゼロになります。

栄養補助食品

月齢6ヵ月になると、乳児が急速に成長するため、エネルギーと栄養が必要になるため、母乳または粉ミルクは高エネルギー食品で補う必要があります。  先進国、および発展途上国のいずれにおいても、栄養補助食品で摂取されるDHAとARAの量が低いことを示す明確な証拠があります^20-23。世界規模の調査によると、栄養補助食品によるDHAとARAの摂取量は、その国の国民総所得（GNI）に直接関係していることが報告されています。中所得・低所得の76ヵ国における月齢6ヵ月～36ヵ月の乳幼児の栄養補助食品によるDHAとARAの摂取量は、それぞれ14.6mg/日と17.9mg/日でしたが、最低所得国の場合、9.6mg/日と8.9mg/日まで低下します²⁴。栄養補助食品によるDHAとARAの摂取量は、ネパール（DHA 0.7mg/日、ARA 1.1mg/日）、エチオピア（DHA 1.1mg/日、ARA 3.8mg/日）、ルワンダ（DHA 1.8mg/日、ARA 1.7mg/日）などの国で特に低いことがわかっています。つまり、母乳と粉ミルクを含む栄養補助ミルク製品は、DHAとARA不足のリスクがある3才までの乳幼児にとての安全策（セーフティーネット）となるのです。 

生体内（内因性）合成 

食事により予備成形されたDHAとARAを摂取することの重要性は、乳幼児期の脂肪酸の生体内（内因性）合成が低いことからも明らかです²⁵。DHAとARAの生体内（内因性）合成は、不飽和酵素と伸長酵素システムを発生するn-3系脂肪酸とn-6系脂肪酸が競合する代謝経路を介して行われます。つまり、必須炭素18のn-3系脂肪酸とn-6系脂肪酸の前駆体のバランス良い摂取が、生体内（内因性）合成によるDHAとARAの濃度に影響を及ぼします。n-3系脂肪酸とn-6系脂肪酸の競合は、代謝経路の律速段階のΔ5およびΔ6不飽和化酵素でも明らかです。  

基質競合のほかに、Δ-5およびΔ-6不飽和化酵素段階の効率性は、脂肪酸不飽和化酵素1（FADS1）と不飽和化酵素2（FADS2）の遺伝子型に依存されていることが認識されています。いずれも染色体11に位置し、Δ-5およびΔ-6不飽和化酵素を解読します²⁶。FADS遺伝子における一塩基多型（SNP）とLCPUFAステータスの間に関連があることは複数の研究で報告されています。また、FADS SNPのマイナーアレルのキャリアは、LCPUFA（最も認知度の高いARA）の赤血球量（RBC）の数値の低さにも関連性があると言われており、乳幼児のFADS遺伝子型によって、母乳を与えた乳児と粉ミルクを与えた乳児のARAとDHA濃度に差が出ると結論づけています²⁷。  さらに、新しいデータにより、FADS SNPのマイナーアレル率には地域間格差や地域内変動があり、これがLCPUFAステータスや健康状態に影響を及ぼすこともわかっています^28,29。これらのデータは、乳幼児期に最適量のDHAとARAを確保するには、食事で摂取する必要がある事を示しています。    

代謝経路を共有するため、DHAとARAを補う場合は、必要とされるDHAとARAの間には生化学的相互依存関係があります。動物や人間を対象とした研究により、DHAまたはARAのいずれかの摂取量を変更すると、もう一つの脂肪酸の生体内（内因性）合成に影響を及ぼし、脳成分にも効果が出ます。ヒト以外の霊長類のデータによると、ARAよりもDHAの摂取量を増やすと、脳の複数の領域でARAの濃度が減少することがわかります^30,31。最近の研究では、生後12ヵ月間、0.64%のARA、0.32%、0.64%、0.96%の濃度の違うDHAを配合した粉ミルクを与えた乳児の脳構造や機能には差異が見られることが報告されています³²。9才の段階での核磁気共鳴画像法（MRI）を用いた調査では、母乳と著しく異なる比率のDHAとARAを与えた場合、脳の構造に違いが生じることがわかりました。特に、注意力や抑制力を制御する前帯状皮質に大きな違いが見られました。この画像データは、母乳の平均よりも高い比率のDHA対ARAを配合した粉ミルクを与えた乳児の場合、注意力を制御する機能が減少することを示す認知機能データを補助する結果になりました³³。 

炭素18系の脂肪酸から炭素20系や炭素22系脂肪酸への変換率が低いこと、DHAの状態は脂肪酸代謝の遺伝的変異によって影響を受けること、バランスの悪い比率でDHAとARAを食事で摂取した場合、DHAとARAの機能が変化すること²⁵は明らかであり、実用的な方法は母乳の成分を主体と考え、母乳と同じ濃度のDHAとARAを配合した栄養補助乳製品を与えることでしょう。  月齢0～12ヵ月の乳児の場合、DHAの摂取目標値は100mg/日とされており^7,34、科学的レビューでは乳児期の適切なARA摂取量は140mg/日と結論づけています。 

リスクアセスメント 

政策立案者がリスクアセスメント査定者と話し合い、さまざまな根拠の全体性を考慮することが重要です。n-3系LCPUFAは細胞膜成分と機能^3,4,5,6に影響を及ぼし、DHAは脳と網膜の発達に特に重要であることを実験データが証明しています。DHAは、レゾルビンやプロテクチンと呼ばれる強力な脂質メディエーターの前駆体であり、罹患率および死亡率の高い慢性病の予防または治療において重要な役割を果たします。ARAなどのn-6系LCPUFAは、人間の細胞や組織に幅広く分布されます⁶。ARAは、構造や機能で重要な役割を果たす中枢神経系³⁵ のほか、特に脳、心臓血管、免疫機能に関するさまざまな生体内作用を調整するエイコサノイドの前駆体として細胞の代謝性要求でもあります⁶。 

実験証拠を臨床的利益に転換するのは難しく、多くの課題があります。乳児や幼児の場合、介入型ランダム化比較試験（RCT）を行うのが難しく、公表されているRCTの場合、デザイン、サンプルサイズ、手法にばらつきが見られると同時に、試験が実施されたのはほとんどが高所得の国です^36,37。介入試験は、妊娠後期の4～5ヵ月、あるいは出産後の数ヵ月間など、比較的短期間に限定されています。大多数の調査では、DHAとARAの両方を含めて介入試験を行っています。DHAのみの調査は一部だけで、ARA単体の調査については発表されていません。調査では、幅広い認知機能の総合スコアを提供する発達評価が使用されることがほとんどです。このようにデータセットが不均一であることから、一部の体系的な査定者はRCTデータ全体を見ても、早産児および満期産児への出生後のDHAとARAの補給によるメリットを支持も否定もしないと結論づけることが多いようです³⁸。ただし、採用された評価の多くが脳機能の特定の領域を十分考慮に入れていないのは明らかです。一部の研究では、視覚機能、問題解決、情報処理、注意制御など特定の能力を対象としていますが、これらの研究結果は視覚機能や高度な認知機能への有益な効果と一致しています^39-43。  

結論 

乳幼児期の栄養学的介入試験をその後の健康状態に関連付けることは難しく、どの調査方法にも限界があります。方法論上の弱点を持つLCPUFA補給のRCT研究を実施しない場合、実験的研究、動物実験、視覚機能や認知機能に特化した研究で得た証拠が重視されるのではないかという懸念もあります。集団をベースとした証拠により、世界の小児人口（特に乳児期²⁴）の大部分がLCPUFA不足のリスクにあることが明らかになっています。政策立案者が利用する調査結果は、各コミュニティや国の多様なニーズを反映している必要があります。 

DHAとARAを配合した粉ミルクやフォローアップミルクは、過去20年以上、世界中の2億3,000万以上の乳児に使用されており、その安全性に関して懸念を表明した国内、または国際的規制機関は存在しません。  乳幼児期のDHAとARAの目標摂取量を設定する主な目的は、世界で最も弱い存在である乳児の安全策（セーフティーネット）を設けることです。母乳にはDHAとARAが含まれていることが十分に立証されており、母乳育児を2年以上継続するべきというWHOの勧告を考慮すると、母乳育児を受けられない乳児は母乳と同じ濃度のDHAとARAを配合した乳児用粉ミルクやフォローアップミルクを補給した方が良いでしょう^44,45。乳幼児期にDHAやARAが十分摂取されていることが明確に証明されている国では、特別な目標値（勧告）を考慮すべきだと思われます。

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