La seguridad de los micronutrientes – Primera parte: vitaminas liposolubles

Vitamina A

El consumo de vitamina A en cantidades suficientes es esencial para la visión, la diferenciación celular, la estructura y función de la membrana celular, la reproducción, el funcionamiento del sistema inmune, la formación de los órganos durante el desarrollo embrionario y fetal, así como para otros procesos fisiológicos (1). La vitamina A es liposoluble y puede ser almacenada en el tejido hepático y en otros tejidos. Entre el
50 y el 80% de la vitamina A presente en el organismo es almacenado como retinol en el citoplasma de las células hepáticas, en forma de gotas de grasa. Las reservas de vitamina A que se encuentran en ellas duran varios meses. El consumo diario de vitamina A en altas cantidades puede conducir a que se alcancen concen-traciones potencialmente nocivas para la salud. Por otra parte, las personas que consumen cantidades inadecuadas de vitamina A de forma permanente podrían necesitar ocasionalmente altas dosis, a fin de prevenir la aparición de síntomas de deficiencia. Así, la seguridad de la vitamina A depende en gran medida de la cantidad diaria consumida, de durante cuánto tiempo se consume y de la situación habitual de consumo. Para calcular las cantidades seguras de vitamina A deben tomarse en consideración todas las fuentes posibles, pues ya con el consumo frecuente de hígado u otras vísceras, podría excederse la cantidad de retinol recomendada. Además de suplementos alimenticios adecuadamente dosificados, también hay disponibles preparados altamente dosificados, por lo general de prescripción obligatoria.

Los posibles efectos perjudiciales para la salud resultantes de la excesiva ingesta de vitamina A preformada (retinol y ésteres de retinilo) se encuentran bien documentados. Por el contrario, no se conocen casos de toxicidad debida a una excesiva ingesta de precursores de vitamina A, como los carotenoides pro-vitamina A (p. ej. betacaroteno). Esto es debido a que el organismo adapta la transformación de estos precursores a sus requerimientos de vitamina. La cantidad de vitamina A en los alimentos y suplementos alimenticios es indicada en unidades internacionales ( UI). Por su parte, los nutricionistas normalmente emplean los miligra-mos o microgramos de equivalentes de retinol (ER). 1 UI de retinol equivale a 0,3 microgramos ER.

Entre los efectos perjudiciales para la salud que conlleva el consumo a largo plazo de excesivas cantidades de vitamina A se encuentra el daño hepático, comenzando desde el aumento reversible de los niveles de enzimas hepáticas hasta el daño permanente como fibrosis o cirrosis. Estos últimos se observaron en casos de consumo diario de vitamina A preformada durante varios meses en cantidades de entre 25.000 y 50.000 UI (de 8000 a 16.000 microgramos ER) (2), lo que corresponde a más de diez veces la cantidad diaria recomendada. Los efectos causados por un consumo excesivo pueden variar dependiendo de hasta qué punto estaba afectado el hígado por otros factores (alcohol, medicamentos o hepatitis).

Aunque un adecuado consumo de vitamina A es necesario para el normal desarrollo del feto, la ingesta excesiva de vitamina A (retinol) durante los tres primeros meses de embarazo puede causar defectos congénitos. El consumo diario más bajo en el que se ha observado un riesgo significativamente mayor de anomalías congénitas ha sido de 25.000 UI (8000 microgramos ER) al día (2). Algunos pocos investigadores han reportado posibles defectos congénitos asociados a consumos diarios de vitamina A por debajo de 20.000 UI (3, 4) lo cual, sin embargo, no ha sido confirmado por otros estudios (5). Aún no se tiene conocimiento de que la vitamina A producida a partir de betacaroteno aumente el riesgo de anomalías congénitas.

Los resultados de los estudios sobre el aumento del riesgo de fractura por la vitamina A preformada son contradictorios. Mientras algunos estudios muestran un elevado riesgo de fractura de cadera en casos de una ingesta prolongada de dosis relativamente bajas de vitamina A (desde 5000 UI, es decir, 1500 micro-gramos ER al día) (6), en otros no se encontró relación alguna entre los elevados niveles sanguíneos de ésteres de retinilo y una disminución de la densidad ósea (7, 8). Por otra parte, un considerable número de adultos mayores presenta un consumo muy bajo de vitamina A, lo cual podría estar relacionado con una baja densidad ósea. En un estudio realizado en hombres y mujeres de la tercera edad, se comprobó que la óptima densidad ósea mostraba una asociación positiva con el consumo de retinol, dentro del rango recomendado (9).

Con base en los resultados de los estudios sobre el riesgo de posibles anomalías congénitas, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (IOM, por sus siglas in inglés) y la Comisión Científica de la Alimentación Humana de la Unión Europea (EC SCF) recomiendan un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) de vita-
mina A (retinol) en adultos de 10.000 UI (3000 microgramos RE) (10, 11). La evidencia referente al riesgo de fractura fue declarada insuficiente.

Betacaroteno

Siendo el carotenoide precursor de vitamina A más común en frutas y verduras, el betacaroteno contribuye de forma determinante al aporte de vitamina A al organismo. Una vez absorbido en el intestino, una parte del betacaroteno es convertido en retinal y posteriormente reducido a retinol (vitamina A). Cerca del 80% de este carotenoide es almacenado en el tejido adiposo subcutáneo y aproximadamente otro 10% en el hígado. Cuando se interrumpe la ingesta de vitamina A, la reserva es liberada muy lentamente, durante semanas, a partir de este depósito tisular. Además de sus propiedades antioxidantes (12), el betacaroteno también parece favorecer la normal comunicación entre las células (13). Ya que muchas sustancias carcinógenas inhiben la comunicación intercelular (14), este carotenoide podría contribuir a prevenir el desarrollo de cáncer. Si bien algunos estudios observacionales han encontrado indicios de que el betacaroteno podría prevenir el cáncer y las enfermedades cardiovasculares (15), hasta ahora ningún estudio clínicoha podido aportar evidencia clara en este sentido.

Aún consumido en muy altas cantidades, el betacaroteno, a través de su conversión en vitamina A, parece no contribuir a los potenciales efectos nocivos para la salud atribuidos a las altas concentraciones de vitamina A en el organismo (16); tampoco grandes cantidades del carotenoide mismo (hasta 180 mg al día durante varios meses) se han asociado en los diferentes estudios con ningún tipo de efectos colaterales -a excepción de una pigmentación reversible de la piel (17).

A fin de investigar más de cerca el posible efecto del betacaroteno en la prevención del cáncer, se llevaron a cabo algunos estudios con participantes que presentaban un muy elevado riesgo de desarrollar cáncer de pulmón: fumadores crónicos con un alto consumo de tabaco y personas que debido a su profesión estaban regularmente expuestas al contacto con amianto. Los resultados de dos estudios aleatorizados controlados (18, 19) mostraron que tanto los fumadores crónicos con un consumo de más de veinte cigarrillos al día, como los participantes en contacto con amianto, quienes tomaron una dosis diaria de betacaroteno (20 y 30 mg) en un periodo de entre 5 y 7 años, presentaron un riesgo ostensiblemente mayor de cáncer de pulmón que los participantes del grupo placebo. La causa de estos resultados aún no está clara. Sobre todo porque en otro estudio (20) realizado a lo largo de 12 años, estos efectos no se observaron en los fumadores que formaban parte del grupo de participantes. En uno de los estudios hubo indicios de que el consumo selectivo de betacaroteno posiblemente podría contribuir a reducir el riesgo de cáncer de pulmón en personas que habían dejado de fumar (19). Otros estudios realizados por periodos de tiempo más cortos no arrojaron resultados que indicaran un efecto preventivo o un efecto que favoreciera el desarrollo de cáncer (21-23). Según muestra un estudio clínico, mediante la administración de 25 mg de betacaroteno al día, fue posible reducir el riesgo de desarrollar neoplasias recurrentes que preceden al cáncer de colon (adenomas) en participantes que no consumían ni alcohol ni tabaco, mientras que el riesgo pareció aumentar en el grupo de consumidores de estos productos (24). Una prueba más de que los efectos del betacaroteno o sus metabolitos en personas que evidencian un alto estrés oxidativo debido al tabaco podrían ser diferentes de aquellos que podrían darse en personas no fumadoras. Los resultados de un metaanálisis de varios ensayos clínicos aleatorizados para establecer la relación entre betacaroteno y cáncer no mostraron un efecto preventivo significativo, aunque para un consumo a largo plazo de 20 a 30 mg al día, se detectó un aumento del riesgo de cáncer de pulmón en fumadores, así como un elevado riesgo de muerte en fumadores con una enfermedad cardiovascular preexistente (25). En el caso del consumo de suplementos de betacaroteno de entre 6 y 15 mg al día, en un periodo de entre 5 y 7 años no se observó un aumento del riesgo.

Con base en los datos de los estudios, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (26) y la Comisión Científica de la Alimentación Humana de la Unión Europea (27) decidieron no establecer una cantidad nivel máximo de ingesta tolerable (UL) para el betacaroteno. Si bien las investigaciones indicaron un elevado riesgo de desarrollar cáncer de pulmón para los fumadores que consumieron 20 mg o una cantidad mayor de betacaroteno al día, los resultados fueron inconsistentes y no habrían permitido evaluar con suficiente precisión la relación dosis-efecto. Tras evaluar los datos disponibles, la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés) concluyó que no se prevé ningún tipo de efectos nocivos para la salud en adultos que consuman hasta 15 mg de betacaroteno al día proveniente de suplementos alimenticios o alimentos enriquecidos (28). Esto sería válido tanto para fumadores como para no fumadores.

Vitamina D

En comparación con las otras vitaminas liposolubles, el organismo requiere cantidades considerablemente más bajas de vitamina D. Además de la propia producción de vitamina D3, inducida en la piel por los rayos solares (radiación UVB), la vitamina D que necesita el organismo puede ser obtenida a través de los alimentos, suplementos alimenticios y alimentos enriquecidos. La cantidad de vitamina que es necesario consumir depende de la propia capacidad de síntesis, la cual a su vez es influenciada por el tiempo de exposición de la piel a la radiación solar, el periodo estacional (intensidad de la radiación UV, prendas de vestir), la ubicación geográfica, la pigmentación de la piel y el uso de protectores solares. La activación de las vitaminas D3 y D2 se lleva a cabo primero mediante su transformación a la forma de reserva 25-hidro-xivitamina D (25[OH] D o calcidiol), cuya concentración en el plasma sanguíneo se toma como medida de la situación de consumo, y posteriormente mediante su conversión a 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 di[OH] D o calcitriol), la forma hormonal activa. Una parte de la vitamina D es almacenada en el tejido adiposo, de donde es nuevamente liberada al caer los niveles sanguíneos. La vida media de la 25-hidroxivitamina D es de 3 a 6 semanas, razón por la cual los niveles sanguíneos más estables se alcanzan mediante un consumo diario, semanal o mensual. El calcitriol regula la absorción del calcio en el intestino y su concentración en sangre. La vitamina D es indispensable para la formación de huesos fuertes, influencia el tono muscular y es intermediaria en otros muchos procesos metabólicos en el organismo. Su almacenamiento tiene lugar principalmente en los tejidos adiposo y muscular. Sus cantidades se expresan en unidades internacionales ( UI) o microgramos: 1 microgramo corresponde a 40 UI es decir que 0,025 microgramos corresponden a

1 UI.

Ya que la producción de vitamina D en la piel disminuye tan pronto como la concentración sanguínea de la forma activa alcanza niveles suficientemente altos, no existe la posibilidad de que, solamente a través de la exposición al sol, se produzcan concentraciones excesivamente altas potencialmente nocivas para la salud (29). Si, por el contrario, durante largos periodos de tiempo se consumen grandes cantidades de vitamina D, esto teóricamente puede causar una excesiva absorción de calcio en el intestino, una mayor liberación de éste del hueso y puede conducir con ello a una elevación de la concentración de calcio en sangre (hiper-calcemia) con depósitos minerales en los músculos, el corazón y los riñones (30). Se calcula que en la mayoría de adultos (dependiendo del peso corporal) la cantidad de vitamina D que puede producir estos efectos es de aproximadamente 50.000 UI (1,25 mg) al día (31). En los ensayos clínicos a largo plazo realizados en los últimos 10 años, no se han observado indicios de hipercalcemia en los participantes que han tomado dosis diarias de 10.000 UI (250 microgramos). De esto se exceptúan los pacientes con hipercalcemia idiopática, en quienes dicha dosis de vitamina D puede empeorar el estado clínico (32). En niños, se han observado efectos colaterales para dosis diarias entre 2000 y 4000 UI (50-100 microgramos) y en niños más pequeños se han observado estos efectos para dosis de 1800 UI (45 microgramos) al día.

El Instituto de Medicina de los Estados Unidos (33) y la Comisión Científica de la Alimentación Humana de la Unión Europea (34) definieron la ingesta máxima tolerada (UL) de vitamina D en 4000 UI (100 microgramos) al día para adultos. Estas estimaciones se basaron principalmente en los resultados de dos estudios realiza-dos en hombres sanos jóvenes, quienes recibieron entre 234 y 275 microgramos de vitamina D3 al día, por un periodo de entre 8 semanas y 5 meses, y no desarrollaron hipercalcemia (35, 36).

Vitamina E

La vitamina E comprende un grupo de ocho compuestos químicamente relacionados: 4 tocoferoles y 4 toco-trienoles, de los cuales la forma más activa en el organismo humano es el alfa-tocoferol (37). La función central de la vitamina E parece ser la protección de las estructuras celulares del daño oxidativo – particular-mente los ácidos grasos poliinsaturados como componentes integrales de las membranas. Además de man-tener la integridad de las membranas celulares, la vitamina E también previene la oxidación del colesterolLDL, involucrado en el desarrollo de la aterosclerosis. Los estudios clínicos realizados para investigar el papel de la vitamina E en la prevención de enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades crónicas no han mostrado resultados claros a este respecto. Sin embargo, nuevas investigaciones sugieren que las caracte-rísticas genotípicas podrían ser decisivas para determinar en qué medida el consumo selectivo de vitami-
na E, p. ej. a partir de suplementos alimenticios, puede influir en la salud cardiovascular (38). Más allá de su función como antioxidante, el alfa-tocoferol participa en otros importantes procesos como la regulación de la transducción de señales a nivel celular, la expresión génica en las reacciones inmunitarias e inflamatorias así como la regulación de la coagulación sanguínea (37). Una vez la vitamina neutraliza los radicales libres pierde la capacidad antioxidante, la cual puede ser regenerada por otros antioxidantes como la vitamina C.

A diferencia de la vitamina E consumida en los suplementos alimenticios (por lo general alfa-tocoferol), las cantidades consumidas en los alimentos es relativamente baja y está presente como vitamina E de origen vegetal en los diferentes isómeros. Estas formas de vitamina E son absorbidas en el lumen intestinal, incorporadas en lipoproteínas de gran tamaño y posteriormente transportadas a los diferentes órganos por la circulación sanguínea. Una vez llegan al hígado, el alfa-tocoferol es incorporado en lipoproteínas de muy baja densidad y liberado a la corriente sanguínea, mientras que las otras formas de vitamina E son metabolizadas por las enzimas hepáticas y posteriormente excretadas (37). Esta vitamina liposoluble no parece acumularse en el hígado o en otros tejidos en cantidades potencialmente nocivas para la salud: cuanto más alta es la cantidad de vitamina E ingerida, más baja es la tasa de absorción intestinal (39). Cuando se dan altas dosis de ingesta de vitamina E (p. ej. una ingesta de 400 UI a partir de suplementos alimenticios) se reduce la secreción del alfa-tocoferol por el hígado y simultáneamente aumenta la tasa de excreción. De este modo, el nivel plasmático de vitamina E aumenta solo entre dos y cuatro veces (40). Con dosis muy altas de consumo a partir de un aporte suplementario, las concentraciones de vitamina E en los tejidos pueden por lo tanto aumentar máximo dos veces, lo cual no es nocivo para la salud.

Por ello fueron sorprendentes los resultados de algunos metaanálisis según los cuales el consumo de aportes suplementarios de vitamina E (400 UI o más) en humanos podría estar asociado a mayor riesgo de muerte (41-43) – aunque hay controversia en cuanto a la calidad de los análisis estadísticos (44, 45). Además, esta asociación no se observó en otros estudios con ingestas diarias de 800 a 2000 UI (46-48). De hecho, la observación de que altas dosis de vitamina E (presuntamente a causa de una alteración en los niveles de vitamina K) en determinadas personas podría aumentar la probabilidad de sangrados, sobre todo cuando se toman simultáneamente anticoagulantes, fue el único hallazgo consistente obtenido de análisis toxicológicos empleados para detectar los efectos colaterales de una sobredosis de alfa-tocoferol (49, 50). Sin embargo, en ninguno de los estudios esto fue catalogado como un riesgo para la salud. Adicionalmente, un estudio de grandes dimensiones realizado con pacientes que tomaban el anticoagulante warfarina y entre 800 y 1200 mg de vitamina E no evidenció ninguna alteración en las pruebas de coagulación (51).

Por ello, el Instituto de Medicina de los Estados Unidos estableció la ingesta máxima admisible (UL) para adultos en 1000 mg de alfa-tocoferol al día (correspondiente a hasta 1500 UI de RRR-alfa-tocoferol o
1100 UI de todo-rac-alfa-tocoferol), independientemente de la fuente (natural o sintética), a fin de prevenir el riesgo de hemorragias (52).

Vitamina K

La vitamina K describe un grupo de vitaminas liposolubles de las cuales la vitamina K1 (filoquinona), presente en alimentos de origen vegetal, cubre la mayor parte del requerimiento por el organismo. La vitamina K2 (menaquinona y sus diferentes formas desde MK-4 a MK-14), producida por la acción de bacterias en el intestino humano, desempeña comparativamente un papel secundario en el aporte de vitamina K al organismo ya que su absorción es muy limitada. La vitamina K participa como coenzima en la activación de los factores de la coagulación y por ello es indispensable para la regulación de este proceso. Adicionalmente es importante para la activación de determinadas enzimas, las cuales, junto con la vitami-
na D, regulan el metabolismo del calcio y podría así contribuir a contrarrestar la calcificación de los vasos sanguíneos ( aterosclerosis) así como la descalcificación ósea ( osteoporosis). Además, parece influenciar la división y diferenciación celular en muchos tejidos blandos (53). La vitamina K absorbida en el intestino es predominantemente acumulada en el hígado. La cantidad almacenada es relativamente pequeña y puede compensar el aporte insuficiente de vitamina K solo por un periodo de entre una y dos semanas (54).

Aunque en algunos estudios se han empleado altas dosis de vitaminas K1 y K2, no se conocen efectos nocivos para la salud (55). En un estudio clínico no se observaron efectos colaterales con un consumo de
10 mg de vitamina K1 al día (56). Por el contrario, altas dosis de las formas que no se encuentran en la naturaleza (vitaminas K3, K4 y K5) se asociaron con relaciones alérgicas, toxicidad hepática, ictericia y anemia hemolítica (54). El efecto anticoagulante de los antagonistas de la vitamina K (p. ej. warfarina) puede verse afectado por un elevado consumo de vitamina K bien sea a través de la dieta o a través de suplementos alimenticios. Por ello, en general se recomienda que las personas que toman warfarina no excedan la dosis diaria de vitamina K establecida y mantengan constante la ingesta diaria de dicha vitamina (57).

Con base en los datos publicados, tanto la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (58) como el Instituto de Medicina de los Estados Unidos (59) decidieron no establecer un valor de ingesta máxima tolerada.

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