El papel de los antioxidantes en la prevención de enfermedades cardiovasculares. Parte 1: Estudios epidemiológicos

Desde hace tiempo se asocia una elevada concentración de radicales de oxígeno en el cuerpo (estrés oxidativo) con la propensión a la aterosclerosis y, por lo tanto, con el origen de enfermedades cardiovasculares. Al mismo tiempo, estudios observacionales apuntan de forma consistente a que los micronutrientes antioxidantes en la alimentación podrían tener una posible acción protectora ante enfermedades cardiovasculares.

Parece ser que la síntesis de enzimas antioxidantes del propio cuerpo no es suficiente para ofrecer una protección a largo plazo contra los radicales con efectos oxidativos perniciosos. Por este motivo, los antioxidantes en la alimentación, especialmente las vitaminas C y E y el betacaroteno, desempeñan un papel muy importante en la prevención. De forma ideal debería existir un equilibrio entre la producción inevitable de radicales libres y el efecto protector del propio cuerpo y los antioxidantes ingeridos.

El efecto de los radicales libres

Algunos procesos metabólicos importantes para obtener energía no serían posibles sin la participación del oxígeno. Durante estos complejos procesos se producen inevitablemente sustancias intermedias del oxígeno muy reactivas y agresivas, son los denominados " radicales libres " o bien "especies reactivas del oxígeno " (ERO). Algunas situaciones, como estrés o gran desgaste físico (como p. ej.,, en el caso de atletas profesionales), pueden provocar un aumento de la producción de estas moléculas reactivas. Junto con estos radicales que se producen en el propio organismo humano, existen otros que proceden de fuentes externas. La contaminación atmosférica, la radiación ultravioleta, el humo de los cigarrillos, un consumo excesivo de alcohol y medicamentos (como p. ej., quimioterapéuticos) son otras fuentes de radicales.

Las propiedades de los radicales libres se pueden desarrollar de forma beneficiosa o perniciosa para el organismo. Existen células especialistas (p. ej., macrófagos) que utilizan los radicales libres con carácter inmunológico, es decir, como reacción inmunitaria contra microorganismos patógenos, uso necesario para la vida y la buena salud. También fuera del organismo se producen radicales libres útiles: el radical hidroxilo, que se forma con ozono y agua en la atmósfera bajo lma liposoluble a influencia de la radiación ultravioleta, juega un papel importante en la disminución de la contaminación atmosférica. Pero los radicales libres también pueden dañar al cuerpo. En concentraciones elevadas ( estrés oxidativo) atacan proteínas importantes del metabolismo, membranas celulares e incluso material genético (ADN) y modifican sus propiedades, lo que puede provocar daños en las células más diversas. Debido a la mayor oxidación de los lípidos y una lesión de la pared interior de los vasos sanguíneos (endotelio), el estrés oxidativo provoca la aparición y el avance de la aterosclerosis y con ello de enfermedades relacionadas con los vasos sanguíneos, como el infarto de miocardio o el accidente cardiovascular (1). Además de un sinnúmero de enfermedades crónicas, los síntomas normales de vejez también se asocian con procesos oxidativos avanzados y con las mutaciones de genes que estos provocan, especialmente en el ADN mitocondrial. En casos graves se puede llegar a la reproducción incontrolada de células (cáncer).

Para protegerse contra la acción dañina de los radicales libres de oxígeno contra las células, el cuerpo dispone de enzimas de gran potencia (p. ej., superóxido dismutasa), que interceptan y neutralizan las moléculas agresivas, es decir, que actúan de forma " antioxidante ". El funcionamiento de estas proteínas depende de distintos oligoelementos esenciales (como p.ej., el zinc). A parte de estas enzimas, para su defensa el organismo dispone, entre otros, también de la coenzima liposoluble Q10, cuya producción disminuye con la edad, y de otras proteínas y ácidos alfa lipoicos. Además de estos sistemas que se encuentran en el cuerpo, la red de antioxidantes abarca distintas sustancias que se pueden ingerir: las vitaminas C y E, esenciales y cuya necesidad ha sido sobradamente documentada; los polifenoles (p. ej., los flavonoides), cuya necesidad no goza de una literatura tan amplia porque no se conocen enfermedades provocadas por una falta de esta sustancia, y los carotenoides (p. ej., el betacaroteno), que a pesar de no ser antioxidantes en sentido pleno pueden absorber la energía de los radicales libres. Gracias a su estructura, estas moléculas presentan distintas soluciones, pudiendo así neutralizar como red los radicales en todos los compartimientos celulares, es decir, tanto en un medio acuoso como en un medio liposoluble. Lo ideal es un equilibrio (el denominado "equilibrio oxidativo") entre la producción, inevitable, de radicales libres y la capacidad de protección de los antioxidantes que se encuentran en nuestro cuerpo y los que ingerimos.

Estudios sobre los efectos preventivos de los antioxidantes

Gracias a los estudios realizados en un modelo animal se pudo mostrar que algunas enfermedades crónicas, como la aterosclerosis, la hipertensión, el cáncer y la diabetes mellitus, pueden estar provocadas por estrés oxidativo. Basándose en estos resultados, se formuló una hipótesis según la cual los antioxidantes jugarían un papel en la prevención de enfermedades crónicas. Esta hipótesis se verificó en estudios epidemiológicos ( estudios de casos y controles y estudios de cohortes) y en estudios de intervención (p. ej., estudios aleatorizados controlados) en seres humanos. En los estudios de casos y controles se compara de forma retrospectiva a sujetos enfermos con sujetos sanos, de manera que estos estudios son proclives a presentar distorsiones en cuanto a la selección y a la información. Debido a que en los estudios de cohortes generalmente se recopila la información importante antes de que aparezca la enfermedad (siendo por lo tanto prospectivos), estos no suelen presentar tantas distorsiones. Pero en estos dos tipos de estudios no se puede descartar ciertos factores que distorsionan la interpretación de sus resultados, algo que sí es posible en los estudios de intervención, pues en estos últimos se divide a los participantes de forma aleatoria en el grupo que recibe terapia o en el que recibe placebo.

Los estudios de casos y controles y los estudios de cohortes que presentan los mismos resultados repetidas veces no constituyen una prueba de la relación entre causa (p. ej., ingesta de antioxidantes) y efecto (p. ej., prevención de enfermedades), pero pueden reforzar la carga de la prueba para una relación de causas (causalidad). La mejor demostración que existe para la causalidad proviene de los estudios de intervención, aunque sus resultados se pueden generalizar solo con limitaciones. Las claves de la causalidad de una relación se extraen del conjunto de todos los estudios. Su conjunto ofrece una carga de la prueba de mayor o menor probabilidad. Los efectos dependientes de la alimentación también pueden ser indicadores de otros procesos o influjos, sin que por ello afecten directamente a la aparición de enfermedades crónicas. Finalmente, las conclusiones también se ven afectadas por los resultados procedentes de experimentos en animales y por estudios de cultivos de células.

Resultados de estudios epidemiológicos

Tomando como base los resultados de los estudios de casos y controles y los estudios de cohortes, existen indicios de que los antioxidantes vitamina C y E así como el betacaroteno podrían desempeñar un papel en la prevención primaria de enfermedades cardiovasculares. En los estudios, los antioxidantes actuaron más bien en los primeros estadios de la aterosclerosis, que es la causa de infartos de miocardio, accidentes cardiovasculares y trastornos de circulación en las piernas. El mayor beneficio de un aumento en la ingesta de vitamina C y E y de betacaroteno lo obtuvieron las personas que presentaban una falta de estos nutrientes. Es decir, personas con un consumo bajo o con una gran necesidad, p. ej., personas que fuman, que toman mucho alcohol o ciertos medicamentos o que presentan variaciones genéticas (polimorfismos) que afectan a la actividad de las enzimas del metabolismo de los micronutrientes. En los casos en los que los participantes en el estudio presentaban niveles por encima de la ingesta óptima de antioxidantes o bien niveles en sangre por encima de los óptimos, en general no se pudo observar ninguna disminución adicional del riesgo.

Hoy se cree que en la disminución del riesgo de contraer una enfermedad crónica tan compleja actúan los factores más diversos del estilo de vida de cada uno (circunstancias y costumbres) de forma conjunta. Los antioxidantes podrían afectar de forma directa o por medio de otros mecanismos de forma preventiva en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como un factor más. Parece ser que la premisa para ello es una ingesta óptima con los correspondientes niveles plasmáticos elevados. En este caso, los antioxidantes juegan también un papel y no se pueden reemplazar completamente.

Cómo influyen la ingesta y el contenido en sangre de antioxidantes sobre las enfermedades cardiovasculares: Vitamina C  

En numerosos estudios de cohorte se asoció una ingesta diaria de vitamina C de aproximadamente 45 hasta 113 mg/día con una disminución del riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. Se asoció un consumo de vitamina C superior a 45 mg/día (en comparación con uno inferior a 28 mg) con una disminución del riesgo de sufrir un accidente cardiovascular en un 60% (1). El riesgo de sufrir enfermedades coronarias se redujo en un 20%. El estudio "First National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Followup Study", realizado en un cohorte de más de 11.000 adultos, mostró una reducción de la mortalidad por enfermedades cardiovasculares del 42% para los hombres y el 25% para las mujeres cuya alimentación contenía diariamente un mínimo de 50 mg de vitamina C y que tomaban habitualmente suplementos dietéticos ricos en vitamina C (2).

En numerosos estudios epidemiológicos se mostró que un nivel plasmático de vitamina C en sangre por debajo de los 41 micromol/litro (μmol/l) se asociaba a un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardiovasculares. En el estudio "EPIC-Norfolk Study", realizado con más de 20.000 hombres y mujeres, se observó que el riesgo de sufrir un accidente cardiovascular por parte de los participantes cuyos análisis básicos reflejaban un nivel de vitamina C superior a los 66 μmol/l era un 42% menor que el de los participantes que presentaban menos de 41 μmol/l, teniendo en cuenta los factores de estilo de vida y de riesgo biológico y social cuya relación con el accidente cardiovascular está sobradamente demostrada (3). En el estudio "Second National Health and Nutrition Examination Survey", estudio longitudinal realizado en 6.624 hombres y mujeres, el riesgo relativo de sufrir enfermedades coronarias o un accidente cardiovascular en el caso de tener niveles de suero de vitamina C entre 63 y 153 μmol/l, en comparación con niveles de 6 hasta 23 μmol/l, se reduce en un 27% o en un 26% respectivamente (4). En contraposición, en el estudio "U.S. Health Professionals Follow-up Study", realizado con la participación de 40.000 hombres y mujeres empleados en el sector sanitario, se comparó un consumo diario de vitamina C inferior a los 92 mg/día con un consumo diario que oscile entre los 149 y 1.162 mg/día y no se pudo detectar ninguna disminución del riesgo de sufrir enfermedades coronarias (5).

Vitamina E

En tres estudios prospectivos de cohortes realizados en hombres y mujeres se observó una disminución del riesgo de sufrir enfermedades coronarias relacionada con un aumento de la ingesta de vitamina E. Un estudio realizado con 87.245 enfermeras demostró una reducción del riesgo de sufrir enfermedades coronarias en caso de consumo diario, durante un periodo superior a los 2 años, de suplementos dietéticos de vitamina E en una dosis superior a los 100 IE (6). En contraposición a estos resultados, el estudio "Iowa Women’s Health Study" mostró una reducción del riesgo solo en el caso de que la ingesta de vitamina E se realizara por medio de la alimentación, y no a través de suplementos dietéticos (7). De todas formas, para realizar este estudio fueron pocas las mujeres que consumieron elevadas dosis de vitamina E. Otro estudio muestra una disminución no significativa del riesgo de sufrir una enfermedad coronaria en el caso de una ingesta total de vitamina E, incluida la que procede de suplementos dietéticos (5).

El resultado de un estudio con datos procedentes de 16 países europeos indica que cantidades bajas de vitamina E en la sangre van acompañadas con un mayor riesgo de fallecer por una enfermedad cardiovascular (8). Por lo contrario, en los cohortes del estudio "MONICA-Augsburg-Studie" (9) no se pudo observar ninguna relación significativa entre los niveles de vitamina E en la sangre y el infarto de miocardio. En estudios similares la concentración plasmática media de vitamina E de los participantes era relativamente elevada y se encontraba por encima de la concentración considerada "protectiva", que es
27 hasta 28 micromol/litro (μmol/l) (10).

Betacaroteno

En el estudio complementario efectuado por la U.S. Health Professionals, el riesgo relativo de padecer enfermedades cardiovasculares de personas que presentaban un gran consumo de betacaroteno era un 29% menor que el riesgo de aquellos que presentaban un consumo menor (5). Asimismo, el efecto preventivo dependía de si la persona era fumadora: la mejora solo se pudo observar en fumadores y ex fumadores, no en personas que no habían fumado nunca. Sin embargo, en un estudio de cohortes realizado con mujeres posmenopáusicas no se pudo registrar ninguna reducción del riesgo de padecer una enfermedad coronaria (7).

En cuanto a los niveles en sangre de betacaroteno, un estudio realizado con hombres sanos procedentes de 16 centros de estudio en Europa, tras excluir tres centros de estudio con niveles exorbitantes (todos ellos en Finlandia), reveló una clara relación entre una concentración plasmática de betacaroteno baja y una mayor mortalidad por cardiopatía isquémica (8). También los hombres del estudio de cohortes realizado en Basilea ("Basler Kohorten Studie") que al principio del estudio presentaban niveles bajos en sangre de betacaroteno, en los 12 años que duraron las investigaciones presentaron un mayor riesgo de morir de un accidente cardiovascular (11, 12). En el estudio "Physicians‘ Health Study" se asoció a los fumadores y a los ex fumadores, pero no a los no fumadores, con niveles plasmáticos elevados de betacaroteno con una tendencia a un menor riesgo de infarto de miocardio (13).

Metaanálisis

De la misma forma que en estudios concretos, los resultados de los metaanálisis de estudios epidemiológicos para la reducción de las enfermedades cardiovasculares por medio del consumo de micronutrientes antioxidantes, ya sea en la alimentación o como suplemento dietético, difieren parcialmente. Así, a cada uno de los distintos antioxidantes se le atribuyeron efectos preventivos de distinta envergadura. Esto no es sorprendente, pues las observaciones se realizaron en distintas poblaciones de estudio, que ingirieron micronutrientes en distintas cantidades y dosis, solos o en combinación. Una observación crítica de estos estudios, solos o como parte constituyente de un metaanálisis, muestra, por ejemplo, que muchos de los participantes en los estudios ya ingerían una cantidad suficiente de micronutrientes antioxidantes a través de la alimentación, de manera que aumentando la ingesta de suplementos dietéticos no se podía esperar obtener una mayor disminución del riesgo. Asimismo, muchos de los participantes en los estudios ya presentaban problemas de salud, no pudiendo así obtener una prevención primaria a través de los antioxidantes.

Un metaanálisis de 15 estudios de cohorte sobre el consumo de vitamina C, E y betacaroteno mostró un bajo riesgo significativo para enfermedades en el caso de una elevada ingesta de vitamina C y E por medio de la alimentación (14). El consumo de suplementos dietéticos mostró una disminución del riesgo solo en el caso de la vitamina E. Un análisis de 9 estudios de cohorte mostró que con vitamina C solo se obtenía disminución significativa del riesgo de sufrir enfermedades coronarias (15). En comparación, la reducción del riesgo gracias a una mayor ingesta de betacaroteno y vitamina E no fue de gran importancia. En otro metaanálisis, una mayor ingesta de fruta y verdura se tradujo en una reducción, en los fumadores, del riesgo de padecer enfermedades cardiovasculares (16). El análisis de los resultados de dos estudios grandes de cohorte mostró que existe una relación entre el aumento de la ingesta de fruta y verdura y un riesgo de mortalidad por enfermedades cardiovasculares ligeramente menor (17).