Los micronutrientes y la diabetes mellitus

Tipos de diabetes

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólica crónica, cuya característica principal es el aumento temporal o crónico de los niveles de glucosa en la sangre. Su causa es una falta de insulina (tipo 1) o bien una menor reacción del cuerpo ante la insulina (tipo 2). La insulina es una hormona producida por el páncreas. Su función principal es absorber azúcar (glucosa) de la sangre para las células. Si se carece de esta hormona o si esta se encuentra limitada en sus funciones, el azúcar no se puede introducir en las células, de manera que se produce un aumento del nivel de azúcar en la sangre (hiperglucemia), que a su vez conlleva un aumento de los niveles de grasa en la sangre (especialmente de colesterol LDL), una disminución de los niveles HDL y un sinnúmero de complicaciones.

La diabetes de tipo 1 se debe a una falta de insulina, consecuencia de la destrucción de las células productoras de insulina (células β) en el páncreas. Todavía no se conoce exactamente la causa de esta disminución, pero se cree que se debe a un cúmulo de circunstancias como la predisposición genética, factores externos (p. ej., una infección viral) y una reacción errónea del sistema inmunológico. Se calcula que solo aproximadamente un diez por ciento de los casos de diabetes en todo el mundo son del tipo 1. Estos pacientes deben compensar la falta de insulina inyectándose esta sustancia ellos mismos. En el caso de la diabetes del tipo 1, si no se recibe atención médica a tiempo, en pocas semanas se padece de pérdida de peso, malestar, aumento de la frecuencia en orinar, respiración más rápida y profunda, modificaciones en el equilibrio base-ácido del cuerpo e incluso se puede caer en un coma diabético con la consecuente pérdida de conciencia. La mayoría de casos nuevos de diabetes de este tipo se diagnostican en niños de edades comprendidas entre los 11 y los 13 años.

La diabetes de tipo 2 se debe una menor reacción a la insulina por parte de los órganos de referencia ( resistencia a la insulina). Debido a que los receptores de insulina en las membranas celulares están bloqueados, las células no pueden absorber glucosa, o bien la pueden absorber solo de forma limitada, de manera que la glucosa sobrante permanece en la sangre. De todas formas, una resistencia a la insulina no degenera siempre en una diabetes de tipo 2. Por qué se desarrolla esta enfermedad y hasta qué punto factores genéticos juegan un papel importante son cuestiones que todavía no han encontrado una respuesta defi-nitiva. La diabetes de tipo 2 suele manifestarse muy lentamente y sin dolenciasal principio. A menudo se malinterpretan los primeros síntomas como aumento de la sed, malestar general, mayor vulnerabilidad a las infecciones, picazón, ligero cansancio y mareos. Pero es posible que en este estadio ya se vean afectados el corazón, los riñones, los ojos o los nervios. Las enfermedades concomitantes y las complicaciones son las que provocan el malestar del paciente. A pesar de que cada vez afecta a más jóvenes, en general la diabetes de tipo 2, tipo que padecen el 90% de los enfermos de diabetes, suele hacerse patente a partir de los 40 años de edad. Los factores desencadenantes de esta enfermedad son una dieta desequilibrada y rica en grasas, el sobrepeso y una forma de vida sedentaria.

La diabetes gestacional no suele provocar molestias y, por este motivo, es fácil que pase desapercibida. De todas formas, este tipo de diabetes también se debe tratar, pues en caso contrario puede conllevar complicaciones en el embarazo.

Según datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS), unos 220 millones de personas en todo el mundo padecen actualmente diabetes mellitus (1). Los costes derivados de esta enfermedad representan una gran carga para los sistemas de asistencia sanitaria: la Federación Internacional de Diabetes (FID) calcula que los costes para el tratamiento de la diabetes ascendieron en 2010 a unos 376.000 millones de dólares (es decir, el 11,6% de los gastos sanitarios) y pronostica que, hasta el año 2030, estos gastos ascenderán a 490.000 millones de dólares (2).



Complicaciones de la diabetes

Los diabéticos presentan un gran riesgo de sufrir enfermedades concomitantes y complicaciones. El 75% de los enfermos de diabetes de tipo 2 y el 35% de los enfermos del tipo 1 fallecen por complicaciones cardiovasculares. En comparación con personas sanas, los enfermos de diabetes de tipo 2 tienen un riesgo tres veces mayor de sufrir enfermedades coronarias y un riesgo dos veces mayor de sufrir enfermedades cerebrovasculares (p. ej., apoplejía). La esperanza de vida de un enfermo de diabetes que recibe el diagnóstico con 40 años se reduce en un promedio de 8 años (1). En general se puede decir que una diabetes mal tratada reduce la esperanza de vida de forma considerable.

Entre las complicaciones de la diabetes se encuentran trastornos de la circulación sanguínea en las arterias (macroangiopatía), trastorno equivalente a la aterosclerosis de una persona que no padece diabetes pero que se presenta de forma más aguda, más a menudo y más temprano y puede provocar ataques de apoplejía, infartos de miocardio y oclusión arterial. Fumar, llevar una vida sedentaria o padecer diabetes mellitus, especialmente combinada con otros factores de riesgo ( hipertensión o una insuficiencia en el metabolismo de los lípidos), son factores que propician la aparición de dichos trastornos. En el caso de los trastornos de circulación en los vasos sanguíneos pequeños (microangiopatía), se distingue, dependiendo de dónde aparezca la enfermedad, entre la retinopatía (ojos) y la nefropatía (riñones). La retinopatía (diabética) es un trastorno crónico de la circulación sanguínea en la retina, provocado por la diabetes mellitus y que afecta a la visión y puede degenerar en ceguera. La nefropatía consiste en una modificación de las arterias renales debida a la diabetes mellitus que afecta a la función renal.

Por otro lado, la diabetes mellitus puede provocar también distintos trastornos neurológicos (neuropatías). La «neuropatía periférica» es una disfunción en la percepción de la temperatura y del dolor en las extremidades (generalmente en los pies) provocada por una insufi-ciencia de los nervios. En el caso de la «neuropatía autónoma», la insuficiencia afecta a los nervios que abastecen los órganos internos (p. ej., corazón, vejiga o los órganos que componen el aparato digestivo). Aproximadamente un cincuenta por ciento de los enfermos se ven afectados por neuropatías diabéticas.

Prevención y tratamiento de la diabetes de tipo 2

El objetivo de la prevención y el tratamiento de la diabetes de tipo 2 es mantener o conseguir niveles normales de azúcar en la sangre para disminuir así las enfermedades concomitantes (como por ejemplo elevados niveles de grasa en la sangre o hipertonía) y evitar complicaciones (como retinopatía o neuropatía). Las prioridades se centran en mantener un pe-so normal (en caso de sobrepeso, una reducción de peso), hacer más ejercicio y abandonar el alcohol y la nicotina.

Una dieta equilibrada es decisiva (3). Esta debe

• ser pobre en grasas (no deben suponer más del 10% de la ingesta total)
• ser rica en hidratos de carbono complejos que hacen que el nivel de azúcar en la sangre aumente lentamente (p. ej., hidratos de carbono procedente de verduras y legumbres, que deberían suponer el
  40-60% de la ingesta total)
• contener una cantidad adecuada de proteínas (entre el diez y el veinte por ciento de la cantidad energética total)
• contener suficientes micronutrientes. Por ejemplo, las vitaminas C y E y un gran número de carotenos tienen efectos antioxidantes que pueden ayudar a prevenir las complicaciones habituales de la diabetes (trastornos en la circulación sanguínea en los vasos coronarios, los vasos en la piernas o en los ojos, etc.) Estos nutrientes se encuentran sobre todo en la fruta y verdura frescas.

En el caso de la diabetes de tipo 2 se ha demostrado que modificar el estilo de vida, aumentando el ejercicio y modificando la dieta, reduce de forma prometedora las incidencias deri-vadas de esta dolencia así como sus complicaciones. Por otro lado, parece ser que aumentar la ingesta de ciertos micronutrientes reduce el riesgo de sufrir diabetes (véase más abajo). Por este motivo, parece razonable sugerir que se combinen las dos medidas preventivas para la diabetes de tipo 2 en un solo programa de intervención.

Micronutrientes en la prevención de la diabetes de tipo 2

Se ha asociado la inflamación crónica de baja intensidad derivada del estrés oxidativo y los desequilibrios en el sistema inmune innato con la obesidad y la resistencia a la insulina, con estados críticos en el desarrollo y con el avance de la diabetes de tipo 2 (4-6). Por este motivo, se cree que la inflamación puede ser una causa en el desarrollo de diabetes; reducirla modulando el estrés oxidativo y la respuesta inmune innata por medio de micronutrientes antioxidantes podría mejorar la sensibilidad a la insulina y eliminar la enfermedad desde el principio. Muchos micronutrientes han mostrado tener propiedades antiinflamatorias o inmunomoduladoras. Se sabe que las vitaminas A, B6, B9, B12, C, D, y E, los ácidos grasos esenciales y varios oligoelementos (como el zinc, el hierro o el selenio) mejoran en su conjunto el funcionamiento del sistema inmunológico, por ejemplo, previniendo una expresión excesiva de proteínas de señalización inflamatoria (7). Algunos de estos micronutrientes han sido combinados en estudios sobre la prevención de la diabetes de tipo 2.

El papel de la vitamina D en la regulación del calcio y el fósforo y en el metabolismo óseo es bien conocido. De todas formas, recientemente se han relacionado la vitamina D y el calcio con varias enfermedades, como cáncer, enfermedades autoinmunes, aterosclerosis, obesidad, enfermedades cardiovasculares, diabetes y sus enfermedades relacionadas, como la resistencia a la insulina (8-10). En el caso de la diabetes de tipo 2, se pensó en el papel de la vitamina D porque sus receptores (VDR) se encuentran también en las células pancreáticas productoras de insulina. En estas células, el metabolito biológicamente activo de la vitamina D (1,25 dicumarol vitamina D) aumenta la producción y secreción de insulina por medio de su acción en el VDR (11). Otros estudios han mostrado un menor riesgo generalizado de padecer diabetes de tipo 2 en personas que ingieren más de 800 UI /día de vitamina D (9, 12). Recientemente se propuso una explicación alternativa, aunque quizás también esté relacionada, al papel que juega la vitamina D en la prevención de la diabetes de tipo 2. Dicha explicación se basa en las potentes funciones inmunomoduladoras de la vitamina D (13). Así, la suplementación con vitamina D (14) o su forma bioactiva, 1,25(OH)2D (7), mejoró la sensibilidad a la insulina impidiendo una síntesis excesiva de las proteínas mediadoras antiinflamatorias (citocinas). El estudio observacional Women’s Health Study mostró que las mujeres de mediana edad y mayores que toman más de 511 UI /día de vitamina D reducen el riesgo de sufrir diabetes de tipo 2 en comparación con aquellas que ingieren 159 UI /día (15). Asimismo, datos del estudio Nurses Health Study muestran también una correlación significativa entre una mayor ingesta de vitamina D y un menor riesgo de padecer diabetes de tipo 2, incluso tras ajustar los datos de BMI, edad y factores no dietéticos (12). Estudios de intervención han mostrado resultados contradictorios con respecto al efecto de la vitamina D sobre la incidencia de diabetes de tipo 2 (16-19). Analizándola conjuntamente, la información disponible justifica que se explore la posibilidad de que la vitamina D, sola o en combinación con la suplementación de calcio, se pueda utilizar para desarrollar estrategias poblacionales de prevención y control de la diabetes de tipo 2 (20).

La vitamina C es el principal antioxidante soluble al agua contenido en el plasma humano. Descubrimientos epidemiológicos recientes sugieren que para algunos individuos las recomendaciones dietéticas actuales no aportan concentraciones de ascorbato que saturen los tejidos (21) y que es posible que la deficiencia de suero de ácido ascórbico sea bastante común (22). La vitamina C juega un papel muy importante en la función inmune y en distintos procesos oxidativos e inflamatorios, como son la limpieza de las especies reactivas de oxígeno y la protección contra los efectos dañinos de los lípidos (23). Adicionalmente, la vitamina C puede reciclar la vitamina E, regenerándola de su forma oxidada. Por este motivo, se pretende determinar si es posible utilizar o no la vitamina C como agente terapéutico contra el estrés oxidativo y la inflamación subsiguiente asociada a la diabetes de tipo 2. Varios estudios epidemiológicos han mostrado que una mayor ingesta de fruta, verduras y vitamina C está asociada con una disminución de los niveles de los marcadores biológicos de oxidación, de inflamación y/o con el riesgo de padecer diabetes de tipo 2 (24, 25). El estudio European Prospective Investigation of Cancer-Norfolk Prospective Study evaluó la relación entre la ingesta de fruta y de verdura y los niveles de vitamina C en plasma con el riesgo de sufrir diabetes de tipo 2 (26). Se encontró una relación significativa entre mayores niveles de vitamina C en plasma y un menor riesgo de contraer diabetes. En el mismo estudio se observó una relación similar entre la ingesta de fruta y verdura y el riesgo de sufrir diabetes. A pesar de estos resultados epidemiológicos, ensayos de intervención para evaluar el efecto de una suplementación con vitamina C sobre distintos marcadores de la diabetes de tipo 2 arrojó resultados inconsistentes (27-30). Muestras de pequeño tamaño, variaciones genéticas, intervenciones de breve duración, dosificación insuficiente y el estado de la enfermedad de las cohortes evaluadas podrían ser un motivo del reducido impacto y de la inconsistencia en los resultados observados en ensayos aleatorizados controlados. Por este motivo, es necesario realizar nuevas investigaciones y estudios prospectivos a largo plazo y dilucidar así el papel que juega la vitamina C como modulador de la inflamación y del riesgo de sufrir diabetes y para evaluar su potencial como agente preventivo a gran escala poblacional (20)

En distintos estudios se ha demostrado que la vitamina E (alfatocoferol) bloquea la oxidación lipídica en la LDL, prevé el estrés oxidativo relacionado con la diabetes de tipo 2 asociada a muestras metabólicas anormales y, por consiguiente, atenúa la expresión de los procesos infamatorios de proteínas mediadoras (31-33). Varios estudios epidemiológicos han demostrado que existe una relación entre una mayor ingesta de vitamina E y una reducción de los marcadores de oxidación e inflamación así como de la frecuencia de diabetes de tipo 2 (34, 36). Por el contrario, varios estudios epidemiológicos y ensayos de intervención (véase más abajo) informaron sobre resultados inconsistentes (37, 38). La investigación indica que, dado el papel que juega la vitamina C en la regeneración de vitamina E oxidada, una combinación de vitamina C y vitamina E podría ser más efectiva para reducir el estrés oxidativo y la inflamación que el suministro de solo uno de los dos micronutrientes (39). De acuerdo con investigaciones recientes, un mayor consumo de antioxidantes dietéticos procedentes de fruta, verdura y legumbres y de bebidas no alcohólicas está relacionado con un menor riesgo de padecer diabetes de tipo 2 tanto en individuos sanos como en diabéticos o prediabéticos (40). Un estudio que evaluó los efectos de la suplementación diaria durante cuatro semanas de una combinación de vitamina C (20.000 UI) y vitamina E (400 UI) sobre la sensibilidad a la insulina en hombres jóvenes que hacen y que no hacen deporte parece indicar que un régimen de este tipo puede evitar un aumento de la resistencia a la insulina provocada por el ejercicio en los humanos (41). De todas formas, un reciente ensayo aleatorizado controlado ha demostrado en sujetos sanos que administrar antioxidantes durante un entrenamiento de resistencia duro no tiene efectos negativos sobre el aumento de la sensibilidad a la insulina provocado por el entrenamiento (42).

En general, los resultados inconsistentes procedentes de estudios que evalúan los efectos de la vitamina E sobre la inflamación, la oxidación y el riesgo de diabetes de tipo 2 pueden deberse en parte a las diferencias genéticas de los participantes que conllevarían respuestas distintas a la exposición a micronutrientes. Por ejemplo, se ha relacionado una variante (polimorfismo) de la codificación de un gen para una proteína que aumenta los procesos inflamatorios con concentraciones mayores de esta proteína en el cuerpo y con menores niveles tras la suplementación de vitamina E (273 UI /día) durante 1 año (43). La conclusión fue que los efectos antiinflamatorios de la vitamina E son específicos para aquellos que tienen una predisposición genética a desarrollar respuestas inflamatorias si se encuentran expuestos a los estímulos correspondientes. Esta observación es decisiva para identificar sujetos de la población en general que se beneficiarían más de una suplementación de vitamina E debido a su predisposición genética a reaccionar ante factores relacionados con la enfermedad.

Una pequeña evidencia extraída de estudios realizados en humanos y en animales sugiere que el aumento de la ingesta de vitamina K (filoquinona) puede estar relacionado con una menor resistencia a la insulina. Por ejemplo, en un estudio observacional se asoció una mayor ingesta de vitamina K, tanto en la dieta como en forma de suplemento, con una mayor sensibilidad a la insulina y mejores niveles de glucosa en la sangre tanto en hombres como en mujeres (44). Un ensayo aleatorizado controlado mostró que la suplementación de vitamina K (500 μg/día) durante 36 meses puede reducir el progreso de la resistencia a la insulina en hombres mayores no diabéticos (45). Se ha encontrado vitamina K y proteínas que dependen de ella en órganos que son importantes para la glucosa y el metabolismo de la insulina, tales como el hígado y el páncreas (46). De todas formas, se desconoce si existen mecanismos biológicos tras la relación entre la vitamina K y la glucosa por un lado y el metabolismo de la glucosa por el otro.

De forma similar, algunos oligoelementos podrían jugar un papel en la prevención de la diabetes de tipo 2 al normalizar la regulación alterada de glucosa en la sangre y al disminuir la insensibilidad a la insulina (7). Por ejemplo, es bien conocido que la diabetes de tipo 2 puede venir acompañada de una lenta pérdida de zinc intracelular y de un exceso de zinc en la sangre (47). Por este motivo, se ha demostrado que la suplementación con zinc disminuye el estrés oxidativo relacionado con subproductos y atenúa la síntesis de las proteínas mediadoras antiinflamatorias (48-50). Es posible que esta observación corrobore que, gracias a sus características antioxidantes y antiinflamatorias, el zinc, y quizás otros oligoelementos, tiene una acción antidiabética.

Además, se ha observado un papel preventivo del selenio sobre el riesgo de padecer diabetes. Algunos estudios sugieren que el selenio podría aumentar la sensibilidad a la insulina por sus acciones mediadoras similares a la insulina (51). Asimismo, los enzimas dependientes del selenio son conocidos por sus propiedades antioxidantes que pueden proteger a los tejidos y las membranas contra el estrés oxidativo (52). Los resultados de los estudios sobre el selenio y la diabetes realizados con personas son contradictorios: dos estudios encontraron menores concentraciones de selenio en suero en pacientes diabéticos que en las personas de control (53, 54) mientras que en otros estudios se relacionó una mayor concentración de selenio en suero con una mayor prevalencia de diabetes (55, 56). Tras 7,5 años de seguimiento, en el marco del ensayo aleatorizado controlado SUVIMAX, no se observó que la suplementación con una mezcla de antioxidantes que incluía 100 μg/día tuviera ningún efecto sobre los niveles de glucosa en plasma (57). Recientemente, un estudio prospectivo sugirió que mayores concentraciones de selenio en el plasma protegen a los hombres de la aparición de un trastorno de la regulación de la glucosa en la sangre (58).

Cada vez más resultados sugieren que el magnesio juega un papel crucial en la acción de la insulina y su sensibilidad: un buen equilibrio del nivel de magnesio puede ser útil en la mejora de la resistencia a la insulina y, por lo tanto, en la prevención de la diabetes de tipo 2 (59). Algunos estudios indican un efecto benéfico de la suplementación de magnesio en el retroceso de la resistencia a la insulina en sujetos no diabéticos con niveles bajos de magnesio (60). Un ensayo aleatorizado controlado más reciente indica que la suplementación oral de magnesio puede mejorar la sensibilidad a la insulina incluso en sujetos no diabéticos con niveles normales de magnesio, haciendo énfasis en la necesidad de optimizar la ingesta de magnesio para prevenir la resistencia a la insulina y, en consecuencia, los casos de diabetes de tipo 2 (61).

Micronutrientes en la prevención de complicaciones

Además de su posible acción preventiva en el origen de la diabetes de tipo 2, los micronutrientes podrían contribuir a eliminar o aplazar las complicaciones derivadas de una diabetes contraída.

La mayoría de los pacientes con diabetes fallece debido a las complicaciones que se derivan de la presencia de coágulos de sangre en los vasos modificados por la aterosclerosis, es decir, de infarto de miocardio o de apoplejía. La diabetes mellitus es un factor de riesgo independiente para estas complicaciones que existe ya en una fase prematura de los trastornos del metabolismo. Los diabéticos tienden a formar coágulos de sangre (debido a un aumento de la reactividad de las plaquetas y una menor disolución de los coágulos) y a desarrollar una aterosclerosis de los vasos coronarios de forma acelerada. Para prevenir prematuramente complicaciones en los vasos, no sólo se debe luchar contra niveles elevados de glucosa o de lípidos en la sangre, hipertensión y coágulos de sangre, sino que también se deben ingerir suficientes micronunitrientes.

Hasta hoy muy pocos estudios han investigado la eficacia de los micronutrientes en la prevención y el tratamiento de trastornos de la circulación sanguínea en las arterias (macroangiopatía) y en los vasos pequeños (microangiopatía) de los ojos y los riñones de personas diabéticas. En un estudio se pudo mostrar que, en diabéticos, una elevada concentración en sangre de homocisteína (factor de riesgo para macroangiopatía y microangiopatía) fomenta el inicio de rigidez arterial, estadio previo a la aterosclerosis (62). Se encontró una correlación entre un elevado nivel de homocisteína y niveles bajos de vitamina B12 y ácido fólico en la sangre. Aparentemente, un elevado nivel de homocisteína desencadena el deterioro de nervios periféricos en los diabéticos, provocando p. ej., el pie diabético (63).

En cuanto al degaste de la función renal en diabéticos, en un estudio se pudo mostrar que una mayor ingesta de los ácidos grasos omega 3 , ácido eicosapentaenoico y ácido docosahexaenoico por medio de la dieta tiene efectos positivos sobre la gravedad de la disfunción renal en pacientes con diabetes de tipo 1 (64). Asimismo, parece ser que los carotenoides, de acción antioxidante, tienen también un efecto positivo sobre la salud renal de los pacientes diabéticos (65).

Varios estudios han descrito la enorme importancia de los micronutrientes antioxidantes como las vitaminas C y E , el carotenoide y la coenzima Q10 para regular el flujo sanguíneo, la presión sanguínea y la coagulación de la sangre en los sujetos de ensayo sanos, grupos de alto riesgo y pacientes con enfermedades del sistema cardiocirculatorio (véase también). La capacidad de mantener un tono de vaso normal reduciendo el estrés oxidativo vascular podría ser una de las acciones positivas de las vitaminas en la prevención de enfermedades cardiovasculares. En un estudio aleatorizado controlado actual se pudo mostrar que, en pacientes con varios factores de riesgo cardiovascular (como hipertensión y diabetes), la ingesta regular de una combinación de micronutrientes antioxidantes puede contribuir a aumentar la elasticidad de las arterias grandes y pequeñas y a mejorar los metabolismos de la glucosa y de los lípidos (66).

Asimismo hay indicios de que los micronutrientes juegan un papel en la prevención de posibles complicaciones de una diabetes gestacional o de un embarazo enmarcado en una situación metabólica diabética. Así, se discute un posible efecto preventivo de la ingesta adecuada de antioxidantes y ácido fólico en relación con las malformaciones en fetos (67, 68). Por otro lado, se asocia un nivel reducido de vitamina B12 en la sangre durante el embarazo con una situación metabólica diabética y con el riesgo de padecer diabetes más allá del embarazo (69).

1. World Health Organization. Diabetes. Fact sheet N°312. January 2011.
2. International Diabetes Federation. The Economic Impacts of Diabetes. 2010.
3. Diabetes Nutrition Study Group of the European Association for the Study of Diabetes. 2009.
4. Pickup J. C. Inflammation and activate innate immunity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004; 27(3):813–823.
5. Houstis N. et al. Reactive oxygen species have a causal role in multiple forms of insulin resistance. Nature. 2006; 440(7086):944–948.
6. Pickup J.C, Mattock MB, Chusney GD, Burt D. NIDDM as a disease of the innate immune system: association of acute-phase reactants and interleukin-6 with metabolic syndrome X. Diabetologia. 1997; 40(11):1286–1292.
7. Maggini S. et al. Selected vitamins and trace elements support immune function by strengthening epithelial barriers and cellular and humoral immune responses. Br J Nutr. 2007; 98(Suppl 1):29–35.
8. Badawi A. et al. Type 2 diabetes mellitus and inflammation: prospects for biomarkers of risk and nutritional intervention. Diabetes Metab Syndr Obes. 2010; 3:173–186.
9. Pittas A. G. et al. Review: the role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocriol Metabol. 2007; 92(6):2017–2029.
10. Teegarden D. and Donkin S. S. Vitamin D: emerging new roles in insulin sensitivity. Nutr Res Rev. 2009; 22(1):82–92.
11. Holick M. F. Diabetes and the vitamin d connection. Curr Diab Rep. 2008; 8(5):393–398.
12. Pittas A. G. et al. Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women. Diabetes Care. 2006; 29(3):650–656.
13. Hayes C. E. et al. The immunological functions of the vitamin D endocrine system. Cell Mol Biol. 2003; 49(2):277–300.
14. Riachy R. et al. 1,25-dihydroxyvitamin D3 protects RINm5F and human islet cells against cytokine-induced apoptosis: implication of the antiapoptotic protein A20. Endocrinology. 2002; 143(12):4809–4819.
15. Liu S. et al. Dietary calcium, vitamin D, and the prevalence of metabolic syndrome in middle-aged and older US women. Diabetes Care. 2005; 28(12):2926–2932.
16. Fliser D. et al. No effect of calcitriol on insulin-mediated glucose uptake in healthy subjects. Eur J Clin Invest. 1997; 27(7):629–633.
17. Inomata S. et al. Effect of 1 alpha (OH)-vitamin D3 on insulin secretion in diabetes mellitus. Bone Miner. 1986; 1(3):187–192.
18. Orwoll E. et al. Effects of vitamin D on insulin and glucagon secretion in non- insulin-dependent diabetes mellitus. Am J Clin Nutr. 1994; 59(5):1083–1087.
19. Von Hurst P. R. et al. Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient – a randomised, placebo- controlled trial.Br J Nutr. 2010; 103(4):549–555.
20. Garcia-Bailo B. et al. Vitamins D, C, and E in the prevention of type 2 diabetes mellitus: modulation of inflammation and oxidative stress. Biologics. 2011; 5: 7–19.
21. Aguirre R. and May J. M. Inflammation in the vascular bed: importance of vitamin C. Pharmacol Ther. 2008; 119(1):96–103.
22. Cahill L. et al. Vitamin C deficiency in a population of young Canadian adults. Am J Epi-demiol. 2009; 170(4):464–471.
23. Calder P. C. et al. Inflammatory disease processes and interactions with nutrition. Br J Nutr. 2009; 101(Suppl 1):1–45.
24. Wannamethee S. G. et al. Associations of vitamin C status, fruit and vegetable intakes, and markers of inflammation and hemostasis. Am J Clin Nutr. 2006; 83(3):567–574.
25. Ford E. S. et al. C-reactive protein concentration and concentrations of blood vitamins, carotenoids, and selenium among United States adults. Eur J Clin Nutr. 2003; 57(9):1157–1163.
26. Harding A. H. et al. Plasma vitamin C level, fruit and vegetable consumption, and the risk of new-onset type 2 diabetes mellitus: the European prospective investigation of cancer–Norfolk prospective study. Arch Intern Med. 2008; 168(14):1493–1499.
27. Lu Q. et al. Effect of ascorbic acid on microcirculation in patients with type II diabetes: a randomized placebo- controlled cross-over study. Clin Sci (Lond) 2005; 108(6):507–513.
28. Chen H. et al. High-dose oral vitamin C partially replenishes vitamin C levels in patients with type 2 diabetes and low vitamin C levels but does not improve endothelial dysfunction or insulin resistance. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006; 290(1):H137–H145.
29. Eriksson J, Kohvakka A. Magnesium and ascorbic acid supplementation in diabetes mellitus. Ann Nutr Metab. 1995; 39(4):217–223.
30. Paolisso G. et al. Metabolic benefits deriving from chronic vitamin C supplementation in aged non- insulin dependent diabetics. J Am Coll Nutr. 1995; 14(4):387–392.
31. Singh U. and Jialal I. Anti-inflammatory effects of alpha-tocopherol. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1031:195–203.
32. Scott J. A. and King G. L. Oxidative stress and antioxidant treatment in diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1031:204–213.
33. Han S. N. et al. Vitamin E and gene expression in immune cells. Ann N Y Acad Sci. 2004; 1031:96–101.
34. Salonen J. T. et al. Increased risk of non- insulin dependent diabetes mellitus at low plasma vitamin E concentrations: a four year follow up study in men. BMJ. 1995; 311(7013):1124–1127.
35. Reunanen A. et al. Serum antioxidants and risk of non- insulin dependent diabetes mellitus. Eur J Clin Nutr. 1998; 52(2):89–93.
36. Mayer-Davis E. J. et al. Plasma and dietary vitamin E in relation to incidence of type 2 diabetes: the Insulin Resistance and Atherosclerosis Study (IRAS). Diabetes Care. 2002; 25(12):2172–2177.
37. Paolisso G. et al. Pharmacologic doses of vitamin E improve insulin action in healthy subjects and non- insulin-dependent diabetic patients. Am J Clin Nutr. 1993; 57(5):650–656.
38. Liu S. et al. Vitamin E and risk of type 2 diabetes in the women’s health study randomized controlled trial. Diabetes. 2006; 55(10):2856–2862.
39. Rizzo M. R. et al. Evidence for anti-inflammatory effects of combined administration of vitamin E and C in older persons with impaired fasting glucose: impact on insulin action. J Am Coll Nutr. 2008; 27(4):505–511.
40. Stefanadis C. et al. Dietary antioxidant capacity is inversely associated with diabetes biomarkers: The ATTICA study. Nutrition, Metabolism & Cardiovascular Diseases. 2010.
41. Ristow M. et al. Antioxidants prevent health-promoting effects of physical exercise in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2009; 106:8665–8670.
42. Yfanti Ch. et al. The effect of antioxidant supplementation on insulin-sensitivity in response to endurance exercise training. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2011.
43. Belisle S. E. et al. Polymorphisms at cytokine genes may determine the effect of vitamin E on cytokine production in the elderly. J Nutr. 2009; 139(10):1855–1860.
44. Yoshida M. et al. Phylloquinone intake, insulin sensitivity, and glycemic status in adult men and women. Am J Clin Nutr. 2008; 88:210–215.
45. Yoshida M. et al. Effect of vitamin K supplementation on insulin resistance in older men and women. Diabetes Care. 2008; 31(11): 2092–2096.
46. Stenberg L. M. et al. Synthesis of γ-carboxylated polypeptides by α-cells of the pancreatic islets. Biochem Biophys Res Commun. 2001; 283:454–459.
47. Sprietsma J. E. and Schuitemaker G. E. Diabetes can be prevented by reducing insulin production. Med Hypotheses. 1994; 42(1):15–23.
48. Hashemipour M. et al. Effect of zinc supplementation on insulin resistance and components of the metabolic syndrome in prepubertal obese children. Hormones (Athens). 2009; 8(4):279–285.
49. Song Y. et al. Zinc and the diabetic heart. Biometals. 2005; 18(4):325–332.
50. Prasad A. S. Zinc in human health: effect of zinc on immune cells. Mol Med. 2008; 14(5–6):353–357.
51. Mueller A. S. and Pallauf J. Compendium of the antidiabetic effects of supranutritional selenate doses. In vivo and in vitro investigations with type II diabetic db/db mice. J Nutr Bio-chem. 2006; 17:548–560.
52. Rayman M. P. The importance of selenium to human health. Lancet. 2000; 356:233–241.
53. Kljai K. and Runje R. Selenium and glycogen levels in diabetic patients. Biol Trace Elem Res. 2001; 83:223–229.
54. Navarro-Alarcon M. et al. Serum and urine selenium concentrations as indicators of body status in patients with diabetes mellitus. Sci Total Environ. 1999; 228:79–85.
55. Bleys J. et al. Serum selenium and diabetes in U.S. adults. Diabetes Care. 2007; 30:829–834.
56. Laclaustra M. et al. Serum selenium concentrations and diabetes in U.S. adults: National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2003-2004. Environ Health Perspect. 2009; 117:1409–1413.
57. Czernichow S. et al. Antioxidant supplementation does not affect fasting plasma glucose in the Supplementation with Antioxidant Vitamins and Minerals (SU.VI.MAX) study in France: association with dietary intake and plasma concentrations. Am J Clin Nutr. 2006; 84:395–399.
58. Akbaraly T. N. et al. Plasma selenium and risk of dysglycemia in an elderly French population: results from the prospective Epidemiology of Vascular Ageing Study. Nutrition & Metabolism. 2010, 7:21.
59. Volpe S. L. Magnesium, the metabolic syndrome, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Crit Rev Food Sci Nutr. 2008; 48: 293–300.
60. Song Y. et al. Effects of oral magnesium supplementation on glycaemic control in type 2 diabetes: a meta-analysis of randomized double-blind controlled trials. Diabet Med. 2006; 23:1050–1056.
61. Mooren F. C. et al. Oral magnesium supplementation reduces insulin resistance in non- diabetic subjects - a double-blind, placebo- controlled, randomized trial. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011; 13: 281–284.
62. Shargorodsky M. et al.: Serum homocysteine, folate, vitamin B12 levels and arterial stiffness in diabetic patients: which of them is really important in atherogenesis? Diabetes Metab Res Rev. 2009; 25(1):70–75.
63. González R. et al. Plasma homocysteine levels are associated with ulceration of the foot in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Metab Res Rev. 2010; 26(2):115–120.
64. Lee C. C. et al. Dietary intake of eicosapentaenoic and docosahexaenoic acid and diabetic nephropathy: cohort analysis of the diabetes control and complications trial; Diabetes Care. 2010; 33(7):1454–1456.
65. Kim Y. J. et al. Protection against Oxidative Stress, Inflammation, and Apoptosis of High-Glucose-Exposed Proximal Tubular Epithelial Cells by Astaxanthin; J Agric Food Chem. 2009; 57(19):8793–8797.
66. Shargorodsky M. et al. Effect of long-term treatment with antioxidants (vitamin C, vitamin E, coenzyme Q10 and selenium) on arterial compliance, humoral factors and inflammatory markers in patients with multiple cardiovascular risk factors. Nutrition & Metabolism. 2010; 7:55.
67. Eriksson U. J. Congenital anomalies in diabetic pregnancy. Semin Fetal Neonatal Med. 2009; 14(2):85–93.
68. Wentzel P. Can we prevent diabetic birth defects with micronutrients? Diabetes Obes Metab. 2009; 11(8):770–778.
69. Krishnaveni G. V. et al. Low plasma vitamin B12 in pregnancy is associated with gesttional ‘diabesity’ and later diabetes; Diabetologia. 2009; 52(11):2350–2358.